150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5;
150000, г. Ярославль, ул. Республиканская, д. 108/1
5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000;
108/1, Respublikanskaya str., Yaroslav, 150000
150000, г. Ярославль, ул. Республиканская, д. 108/1
108/1, Respublikanskaya str., Yaroslav, 150000
150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5
5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000
150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5;
150000, г. Ярославль, ул. Республиканская, д. 108/1
5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000;
108/1, Respublikanskaya str., Yaroslav, 150000
150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5;
150000, г. Ярославль, ул. Республиканская, д. 108/1
5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000;
108/1, Respublikanskaya str., Yaroslav, 150000
Введение. Новый селективный ингибитор PAR-2-рецепторов, 3-(2-бутил-5-хлоро-1Н-имидазол-4-ил)-N-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-карбоксамид (R004), находится на стадии доклинического исследования. Изучение экскреции R004 и его метаболитов ранее не проводилось.
Цель. Изучение экскреции R004 и его метаболитов с мочой и калом после однократного перорального и внутрибрюшинного введения субстанции.
Материалы и методы. Исследование проводилось на 2 группах крыс линии Wistar по 6 особей. Первой группе субстанция R004 вводилась перорально в дозировке 10 мг/кг, второй группе – внутрибрюшинно в дозировке 10 мг/кг. Забор биоматериала проводился с помощью метаболических клеток. Пробы мочи отбирались до введения препарата и в промежутки 0–4, 4–8, 8–12, 12–24, 24–48, 48–72, 72–96, 96–120 ч после введения. Пробы фекалий отбирались до введения препарата и в промежутки 0–12, 12–24, 24–48, 48–72, 72–96, 96–120 ч. Анализ образцов проводился с помощью ВЭЖХ-МС/МС.
Результаты и обсуждение. Аналитический диапазон методики определения R004 и 4-метокси-3-(трифторметил)-анилина (М2) в моче составил 5–2000 нг/мл, а 3-(2-бутил-5-хлоро-1Н-имидазол-4-ил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-5-карбоновой кислоты (М1) – 100–40 000 нг/мл. В фекалиях концентрации R004 измеряли в диапазоне 0,5–500,0 мкг/г, M1 – 4–4000 нг/г, М2 – 40–40 000 нг/г. Основная часть лекарственного средства и метаболитов выводится в течение 48 ч после введения. Полная элиминация достигается спустя 96 ч. R004 экскретируется в неизменном виде только с фекалиями: 94,83 ± 0,78 % при пероральном введении и 57,63 ± 0,66 % при внутрибюшинном введении (М + m). Метаболит М1 выводится преимущественно ренальным путём, метаболит М2 – преимущественно через кишечник.
Заключение. Биоаналитические методики определения R004, М1 и M2 в моче и кале были успешно валидированы. Большая часть R004 экскретируется в неизменённом виде энтеральным путем. М1 выводится преимущественно с мочой, М2 – с фекалиями.
Introduction. The new selective inhibitor of PAR-2 receptors, 3-(2-butyl-5-chloro-1H-imidazole-4-yl)-N-[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazole-5-carboxamide (R004), is at the stage of preclinical trail. The excretion of R004 and its metabolites has not been studied before.
Aim. Investigation of excretion of R004 and its metabolites in urine and feces after a single oral and intraperitoneal administration of substance.
Materials and methods. The study was carried out on 2 groups of 6 Wistar rats. The R004 substance was administered orally to the first group at a dosage of 10 mg/kg, to the second group intraperitoneally at a dosage of 10 mg/kg. Biomaterial sampling was carried out with using metabolic cages. Urine was collected before administration of the drug and in the intervals of 0–4, 4–8, 8–12, 12–24, 24–48, 48–72, 72–96, 96–120 h after administration. Feces were collected before administration of the drug and in the intervals of 0–12, 12–24, 24–48, 48–72, 72–96, 96–120 h. The samples were analyzed using HPLC-MS/MS.
Results and discussion. The analytical range of the urine quantification method for R004 and 4-methoxy-3-(trifluoromethyl) aniline (М2) was 5–2000 ng/ml, and 3-(2-butyl-5-chloro-1H-imidazole-4-yl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole-5-carboxylic acid (M1) – 100–40 000 ng/ml. In feces concentrations of R004 were measured in the range of 0.5–500.0 µg/g, M1 – 4–4000 ng/g, M2 – 40–40 000 ng/g. The main part of the drug and metabolites was excreted within 48 h after administration. Complete elimination was achieved after 96 h. R004 is excreted unchanged only with feces: 94.83 ± 0.78 % after oral administration and 67.04 ± 0.59 % after intraperitoneal administration (M + m). The metabolite M1 is mainly excreted by renal route, the metabolite M2 is mainly excreted through intestine.
Conclusion. Bioanalytical methods for determination of R004, M1 and M2 in urine and feces have been successfully validated. Most part of the R004 is eliminated unchanged by enteric route. M1 is excreted mainly in urine, M2 – mainly in feces.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.