pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2025-14-2-1880pharmjournal-2063Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYИзучение технологических и физико-химических свойств доксепина гидрохлоридаResearch of technological and physico-chemical properties of doxepin hydrochloridehttps://orcid.org/0009-0001-3452-9522ОхотниковаЮ. М.OkhotnikovaYu. M.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

okhotnikova.j@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0781-7553СоловьеваН. Л.SolovyovaN. L.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-9933-1808СысуевБ. Б.SysuevB. B.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-7242-2988КраснюкИ. И.KrasnyukI. I.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0003-1525-732XКозловаЖ. М.KozlovaZh. M.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)202502062025142106111Copyright © Охотникова Ю.М., Соловьева Н.Л., Сысуев Б.Б., Краснюк И.И., Козлова Ж.М., 20252025Охотникова Ю.М., Соловьева Н.Л., Сысуев Б.Б., Краснюк И.И., Козлова Ж.М.Okhotnikova Y.M., Solovyova N.L., Sysuev B.B., Krasnyuk I.I., Kozlova Z.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2063Введение

Введение. Профессиональный подход к разработке лекарственного препарата (ЛП), а в частности лекарственной формы (ЛФ), включает в себя комплексный анализ активной фармацевтической субстанции (АФС) и вспомогательных веществ (ВВ). Поэтому подробное изучение физико-химических и технологических свойств фармацевтической субстанции является основополагающим шагом при разработке ЛП, благодаря которому можно выбрать подходящую ЛФ и спрогнозировать технологический процесс исходя из характеристик лекарственного вещества.

Цель

Цель. Целью данной работы является изучение технологических и физико-химических характеристик доксепина гидрохлорида.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследуемая активная фармацевтическая субстанция – доксепина гидрохлорид ((E)-3-(дибензо[b,e]оксепин-11(6Н)-илиден)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид) (экспериментальный образец). При проведении экспериментов использовали: сканирующий электронный микроскоп JSM-6510LV (JEOL, Япония), вибросито CISA RP 200N (CISA Cedaceria Industrial S.L., Испания), тестер насыпной плотности ERWEKA SVM 102 (ERWEKA GmbH, Германия), тестер сыпучести ERWEKA GTL (ERWEKA GmbH, Германия), сушильный шкаф BINDER FD 115 (BINDER GmbH, Германия).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В ходе ряда экспериментов были получены данные о характере кристаллов, растворимости, фракционном составе, сыпучести и насыпной плотности исследуемого порошка. В результате изучения АФС было установлено, что субстанция имеет среднюю степень сжимаемости, не обладает свойством сыпучести из-за большой статики, что характерно для подтвержденной формы кристаллов исследуемого вещества. Перечисленные выше технологические характеристики АФС следует учитывать при выборе оптимальной ЛФ.

Заключение

Заключение. В результате проведенных в данной статье экспериментов было установлено, что АФС доксепина гидрохлорида представляет собой белый кристаллический несыпучий порошок со средней насыпной плотностью и степенью прессуемости. Сильная статика образца доксепина объясняется формой его кристаллов в виде пластин с большой площадью соприкосновения между собой. Субстанция хорошо растворима в воде, спирте и растворе ПЭО-400 : вода в соотношении 1 : 2. Описанные выше технологические свойства не позволят произвести твердую лекарственную форму методом прямого прессования без использования вспомогательных веществ, улучшающих исходные технологические характеристики лекарственного вещества. Альтернативным способом технологии изготовления может быть использование грануляции либо же выбор иной ЛФ (например, жидкой лекарственной формы, ЖЛФ).

Introduction

Introduction. A professional approach to the development of a medicine and in particular the dosage form (DF) includes a comprehensive analysis of the active pharmaceutical ingredient (API) and excipients. Therefore, a detailed study of the technological and physico-chemical properties of a pharmaceutical substance is a fundamental step in the development of a drug, due to which it is possible to choose a suitable drug and predict the technological process based on the characteristics of the medicinal substance.

Aim

Aim. The aim of this work is to study the technological and physico-chemical characteristics of doxepin hydrochloride.

Materials and methods

Materials and methods. Doxepin hydrochloride ((E)-3-(dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ylidene)-N,N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride) (experimental sample), scanning electron microscope JSM-6510LV (JEOL, Japan), vibrating sieve CISA RP 200N (CISA Cedaceria Industrial S.L., Spain), bulk density tester ERWEKA SVM 102 (ERWEKA GmbH, Germany), flowability tester ERWEKA GTL (ERWEKA GmbH, Germany), drying oven BINDER FD 115 (BINDER GmbH, Germany) were used as the material.

Results and discussion

Results and discussion. In the course of a number of experiments, data were obtained on the nature of crystals, solubility, particle size distribution, flowability and bulk tapped density of the studied powder. As a result of the study of API, it was revealed that the substance has an average degree of compressibility, the powder does not have a flowability property due to high statics, which is typical for the confirmed crystal shape of the powder under study. The above technological characteristics of the API should be taken into account when choosing the optimal DF.

Conclusion

Conclusion. As a result of the experiments conducted in this article, it was found that API of doxepin hydrochloride is a white crystalline non-loose powder with an average bulk density and degree of compressibility. The strong static of the powder is explained by the shape of its crystals in the form of plates with a large area of contact with each other. The substance is freely soluble in water, alcohol and a solution of PEG-400 : water (1 : 2). The technological properties described above will not allow the development of a solid dosage form by direct pressing without the use of excipients that improve the initial technological characteristics of the medicinal substance. An alternative method of manufacturing technology may be the use of granulation, or the choice of a different DF (for example, a liquid dosage form).

доксепина гидрохлоридтехнологические свойстварастворимостьсыпучестьнасыпная плотностьdoxepin hydrochloridetechnological propertiessolubilityflowabilitybulk tapped densityReferencesYeung W.-F., Chung K.-F., Yung K.-P., Ng T. H.-Y. Doxepin for insomnia: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine Reviews. 2015;19:75–83. DOI: 10.1016/j.smrv.2014.06.001.Yeung W.-F., Chung K.-F., Yung K.-P., Ng T. H.-Y. Doxepin for insomnia: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine Reviews. 2015;19:75–83. DOI: 10.1016/j.smrv.2014.06.001.Bauer M., Pfennig A., Severus E., Weibrau P. S., Angst J., Muller H.-Yu. Clinical recommendations of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry on biological therapy of unipolar depressive disorders. Part 2: Acute and prolonged treatment of unipolar depressive disorders as of 2013. Modern therapy of mental disorders. 2016;(1):31–48.Bauer M., Pfennig A., Severus E., Weibrau P. S., Angst J., Muller H.-Yu. Clinical recommendations of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry on biological therapy of unipolar depressive disorders. Part 2: Acute and prolonged treatment of unipolar depressive disorders as of 2013. Modern therapy of mental disorders. 2016;(1):31–48.Myers B., Reddy V., Chan S., Thibodeaux Q., Brownstone N., Koo J. Optimizing doxepin therapy in dermatology: introducing blood level monitoring and genotype testing. Journal of Dermatological Treatment. 2022;33(1):87–93. DOI: 10.1080/09546634.2020.1762841.Myers B., Reddy V., Chan S., Thibodeaux Q., Brownstone N., Koo J. Optimizing doxepin therapy in dermatology: introducing blood level monitoring and genotype testing. Journal of Dermatological Treatment. 2022;33(1):87–93. DOI: 10.1080/09546634.2020.1762841.Wu J., Chang F., Zu H. Efficacy and safety evaluation of citalopram and doxepin on sleep quality in comorbid insomnia and anxiety disorders. Experimental and Therapeutic Medicine. 2015;10(4):1303–1308. DOI: 10.3892/etm.2015.2686.Wu J., Chang F., Zu H. Efficacy and safety evaluation of citalopram and doxepin on sleep quality in comorbid insomnia and anxiety disorders. Experimental and Therapeutic Medicine. 2015;10(4):1303–1308. DOI: 10.3892/etm.2015.2686.Kouwenhoven T. A., van de Kerkhof P. C. M., Kamsteeg M. Use of oral antidepressants in patients with chronic pruritus: A systematic review. Journal of the American Academy of Dermatology. 2017;77(6):1068–1073.e7. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.08.025.Kouwenhoven T. A., van de Kerkhof P. C. M., Kamsteeg M. Use of oral antidepressants in patients with chronic pruritus: A systematic review. Journal of the American Academy of Dermatology. 2017;77(6):1068–1073.e7. DOI: 10.1016/j.jaad.2017.08.025.Eschler D. C., Klein P. A. An evidence-based review of the efficacy of topical antihistamines in the relief of pruritus. Journal of Drugs in Dermatology. 2010;9(8):992–997.Eschler D. C., Klein P. A. An evidence-based review of the efficacy of topical antihistamines in the relief of pruritus. Journal of Drugs in Dermatology. 2010;9(8):992–997.Hershey L. A., Bednarczyk E. M. Treatment of headache in the elderly. Current Treatment Options in Neurology. 2013;15(1):56–62. DOI: 10.1007/s11940-012-0205-6.Hershey L. A., Bednarczyk E. M. Treatment of headache in the elderly. Current Treatment Options in Neurology. 2013;15(1):56–62. DOI: 10.1007/s11940-012-0205-6.Punay N. C., Couch J. R. Antidepressants in the treatment of migraine headache. Current Pain and Headache Reports. 2003;7(1):51–54. DOI: 10.1007/s11916-003-0010-8.Punay N. C., Couch J. R. Antidepressants in the treatment of migraine headache. Current Pain and Headache Reports. 2003;7(1):51–54. DOI: 10.1007/s11916-003-0010-8.McCleane G. Topical application of the tricyclic antidepressant doxepin can reduce dysuria and frequency. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 2004;38(1):88–89. DOI: 10.1080/00365590310017299.McCleane G. Topical application of the tricyclic antidepressant doxepin can reduce dysuria and frequency. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 2004;38(1):88–89. DOI: 10.1080/00365590310017299.Leppert W., Malec-Milewska M., Zajaczkowska R., Wordliczek J. Transdermal and Topical Drug Administration in the Treatment of Pain. Molecules. 2018;23(3):681. DOI: 10.3390/molecules23030681.Leppert W., Malec-Milewska M., Zajaczkowska R., Wordliczek J. Transdermal and Topical Drug Administration in the Treatment of Pain. Molecules. 2018;23(3):681. DOI: 10.3390/molecules23030681.Sandig A. G., Campmany A. C. C., Fernández Campos F., Villena M. J. M., Naveros B. C. Transdermal delivery of imipramine and doxepin from newly oil-in-water nanoemulsions for an analgesic and anti-allodynic activity: development, characterization and in vivo evaluation. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2013;103:558–565. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2012.10.061.Sandig A. G., Campmany A. C. C., Fernández Campos F., Villena M. J. M., Naveros B. C. Transdermal delivery of imipramine and doxepin from newly oil-in-water nanoemulsions for an analgesic and anti-allodynic activity: development, characterization and in vivo evaluation. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2013;103:558–565. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2012.10.061.Casale R., Symeonidou Z., Bartolo M. Topical Treatments for Localized Neuropathic Pain. Current Pain and Headache Reports. 2017;21(3):15. DOI: 10.1007/s11916-017-0615-y.Casale R., Symeonidou Z., Bartolo M. Topical Treatments for Localized Neuropathic Pain. Current Pain and Headache Reports. 2017;21(3):15. DOI: 10.1007/s11916-017-0615-y.Sio T. T., Le-Rademacher J. G., Leenstra J. L., Loprinzi C. L., Rine G., Curtis A., Singh A. K., Martenson Jr J. A., Novotny P. J., Tan A. D., Qin R., Ko S. J., Reiter P. L., Miller R. C. Effect of Doxepin Mouthwash or Diphenhydramine-Lidocaine-Antacid Mouthwash vs Placebo on Radiotherapy-Related Oral Mucositis Pain: The Alliance A221304 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(15):1481–1490. DOI: 10.1001/jama.2019.3504.Sio T. T., Le-Rademacher J. G., Leenstra J. L., Loprinzi C. L., Rine G., Curtis A., Singh A. K., Martenson Jr J. A., Novotny P. J., Tan A. D., Qin R., Ko S. J., Reiter P. L., Miller R. C. Effect of Doxepin Mouthwash or Diphenhydramine-Lidocaine-Antacid Mouthwash vs Placebo on Radiotherapy-Related Oral Mucositis Pain: The Alliance A221304 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(15):1481–1490. DOI: 10.1001/jama.2019.3504.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.