pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2025-14-2-1907pharmjournal-2079Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYПрименение метода влажной грануляции в технологии таблеток 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина, повышающего детоксицирующую функцию печениWet granulation method in the technology of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine tablets, which increases the detoxifying function of the liverhttps://orcid.org/0009-0001-9625-0498ПетраковА. И.PetrakovA. I.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

aipp19@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0600-5764ШейкинВ. В.SheikinV. V.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0001-5505-7141КривощековС. В.KrivoshchekovS. V.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-1120-4979ГурьевА. М.GuryevA. M.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-2153-7945БелоусовМ. В.BelousovM. V.

634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России)Siberian State Medical University, SSMU202502062025142123134Copyright © Петраков А.И., Шейкин В.В., Кривощеков С.В., Гурьев А.М., Белоусов М.В., 20252025Петраков А.И., Шейкин В.В., Кривощеков С.В., Гурьев А.М., Белоусов М.В.Petrakov A.I., Sheikin V.V., Krivoshchekov S.V., Guryev A.M., Belousov M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2079Введение

Введение. 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантин является перспективным веществом-индуктором монооксигеназной системы гепатоцитов, по данным доклинических исследований повышающим детоксицирующую функцию гепатоцитов на моделях неконъюгированной гипербилирубинемии, ишемии печени, токсичеcкого гепатита, острой гипобаричеcкой гипоксии. Ранее показана возможность получения таблеток на основе 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина методом прямого прессования, однако при дальнейшей разработке с увеличением загрузки таблеточной массы выявлены сложности с полнотой заполнения матрицы таблетпресса, что связано с недостаточной сыпучестью таблеточной массы. Это приводило к ухудшению однородности дозирования и увеличению количества брака по параметру средней массы. В рамках дальнейшей фармацевтической разработки и улучшения технологических свойств таблеточной массы предпринята попытка применить метод влажной грануляции для получения таблеток 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина с сохранением состава наполнителей (лактозы моногидрата и микрокристаллической целлюлозы) и формы, выдерживающих испытания согласно Государственной фармакопее РФ. Для этого изучено влияние связывающих веществ, антифрикционных агентов и размера гранул на технологические свойства таблетируемой массы, проведен анализ распадаемости и прочности таблеток.

Цель

Цель. Разработка состава для влажного гранулирования 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F] ксантина с получением гранул, обладающих оптимальными технологическими свойствами для получения таблеток высокого качества, выдерживающих испытания согласно Государственной фармакопее РФ.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для получения гранул в качестве исходного сырья использовали фармацевтическую субстанцию 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина (серия DPDX280424001). Использовали как наполнители лактозы моногидрат (200-559-2, ООО «Нефтегазхимкомплект», Россия), микрокристаллическую целлюлозу (100-32-2, Silverline chemicals Ltd., Индия), крахмал картофельный и гидроксипропилцеллюлозу (ZW180113, Fengchen Group Co., Ltd., Китай), воду очищенную. Связывающие вещества представлены 5%-м гелем поливинилпирролидона, 5%-й крахмальной слизью и 5%-м гелем гидроксипропилметилцеллюлозы. Как антифрикционные вещества рассматривали магния стеарат (209-150-3, Ataman Chemicals, Турция), кальция стеарат и тальк (ООО «Агат-Мед», Россия). Таблеточные массы оценивали по показателям силы выталкивания таблетки из матрицы, сыпучести, насыпной плотности, прессуемости. В качестве пресс-станка использовали пресс для таблеток EP-1 (ERWEKA GmbH, Германия). Оценивали прочность на раздавливание, распадаемость и среднюю массу полученных таблеток. Анализ получаемых таблеток проводили в соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации по параметрам «средняя масса», «прочность на раздавливание», «распадаемость».

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. На основе латинского квадрата с применением шкалы желательности Харрингтона с последующим дисперсионным анализом экспериментальных данных выявлено, что наибольшее влияние на сыпучесть гранул 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина оказывает размер (влияние до 77,68 %, оптимальный размер гранул 0,5–1 мм). Влияние связывающих агентов на распадаемость и прочность составило до 99,38 и до 95,35 % соответственно. Получение гранул с применением в качестве связывающего агента 5%-й крахмальной слизи позволило увеличить сыпучесть таблеточной массы с 3,5–4,0 до 12,5–12,9 г/с в сравнении с сыпучестью аналогичного состава таблеточной массы без применения метода влажной грануляции. Отклонение в средней массе не превышало 5 %, полученные таблетки не имели дефектов, сколов, выдерживали испытания на прочность и распадаемость.

Заключение

Заключение. В результате проведенных экспериментов изучено влияние влажной грануляции на технологические свойства таблеточной массы 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина. Полученные гранулы обладали повышенной сыпучестью в сравнении с исходной таблеточной массой, что позволило исключить неполную заполняемость матрицы таблетпресса, улучшило однородность дозирования, исключило образование брака и дефектов таблеток с сохранением их прочности и распадаемости в сравнении с методом прямого прессования. Улучшение сыпучести смеси за счет образования гранул также позволяет рассматривать в качестве дополнительных лекарственных форм 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина капсулы и саше-пакеты. 

Introduction

Introduction. 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine is a promising substance-inducer of the monooxygenase system of hepatocytes, according to preclinical studies, increasing the detoxifying function of hepatocytes in models of acute hypobaric hypoxia, liver ischemia, unconjugated hyperbilirubinemia, toxic hepatitis. Previously, the possibility of tablets based on 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine by direct pressing was shown. However, during the development process, with an increase in batch volumes of tablet masses, insufficient completeness of loading of the tablet press matrix was revealed. This is due to the low flowability of the tablet mass. This led to a deterioration in the uniformity of dosage and the appearance of defects in the average weight. During pharmaceutical development was made to use the wet granulation method to obtain 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine tablets to improve the technological properties of the tablet mass. The composition of filler excipients (lactose monohydrate and microcrystalline cellulose), tablet form, and parameters of quality preserved. For this aim the influence of binders, antifriction agents and granule size on the technological properties of the tablet mass was studied. The crushing strength and disintegration of the tablets analyzed.

Aim

Aim. Development of a composition for wet granulation of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine to obtain granules with optimal technological parameters to obtain high-quality tablets that pass tests according to the State Pharmacopoeia of the Russian Federation.

Materials and methods

Materials and methods. To obtain granules, 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine of the DPDTX280424001 series was used as a starting material. Lactose monohydrate (200-559-2, LLC "Neftegazkhimkomplekt", Russia), microcrystalline cellulose (100-32-2, Silverline chemicals Ltd., India), potato starch and hydroxypropylcellulose (ZW180113, Fengchen Group Co., Ltd., China) were used as filler excipients. 5 % polyvinylpyrrolidone gel, 5 % starch mucus and 5 % hydroxypropyl methylcellulose gel were considered as binder excipients. Magnesium stearate (209-150-3, Ataman Chemicals, Türkiye), calcium stearate and talc (LLC "Agat-Med", Russia) were used as antifriction agents. Tablet masses assessed in terms of the force of ejection of the tablet from the matrix, flowability, bulk density, and compressibility. An EP-1 tablet press (ERWEKA GmbH, Germany) used as a press machine. The crushing strength, disintegration, and average weight of the resulting tablets assessed. Tests carried out in accordance with the State Pharmacopoeia of the Russian Federation.

Results and discussion

Results and discussion. Based on the Latin square using the Harrington desirability function with analysis of variance of experimental data, it was found the greatest effect on the flowability of granules is on the granule size (influence to 77.68 %, granule size 0.5–1 mm). Influence of binder excipients to disintegration and crushing strength reached to 99.38 and 95.35 %. 5 % starch mucus as a binder excipient for obtain to granules possible to improve the flowability of the tablet mass from 3.5–4.0 to 12.5–12.9 g/s in comparison with the direct pressing method. The crushing strength and disintegration tests were successfully completed.

Conclusion

Conclusion. As a result of the experiments, the effect of wet granulation on the technological properties of the tablet mass of 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazole[2,3]-F-xanthine was studied. The obtained granules had improved flowability compared to the initial tablet mass. This made it possible to ensure a more complete filling of the tablet press matrix, better uniformity of dosage, eliminate tablet defects and maintain strength and disintegration compared to direct pressing. The improvement of flowability due to granulation also makes it possible to consider capsules and sachets as alternative dosage forms for 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine.

влажная грануляцияиндуктор цитохрома Р450цитохром Р450таблеткиантифрикционные агентысвязывающие веществаwet granulationinducer of the cytochrome P450cytochrome P450tabletsantifriction agentsbindersReferencesCotter T. G., Rinella M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease. Gastroenterology. 2020;158(7):1851–1864. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.052.Cotter T. G., Rinella M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease. Gastroenterology. 2020;158(7):1851–1864. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.052.Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Ya., Calzadilla-Bertot L., Torres-Gonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L., Friedman S. L., Diago M., Romero-Gomez M. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2015;149(2):367–378. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.04.005.Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Ya., Calzadilla-Bertot L., Torres-Gonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L., Friedman S. L., Diago M., Romero-Gomez M. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2015;149(2):367–378. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.04.005.Jamwal R., Barlock B. J. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Hepatic Cytochrome P450 (CYP) Enzymes. Pharmaceuticals. 2020;13(9):222. DOI: 10.3390/ph13090222.Jamwal R., Barlock B. J. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Hepatic Cytochrome P450 (CYP) Enzymes. Pharmaceuticals. 2020;13(9):222. DOI: 10.3390/ph13090222.Woolsey S. J., Mansell S. E., Kim R. B., Tirona R. G., Beaton M. D. CYP3A Activity and Expression in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Drug Metabolism and Disposition. 2015;43(10):1484–1490. DOI: 10.1124/dmd.115.065979.Woolsey S. J., Mansell S. E., Kim R. B., Tirona R. G., Beaton M. D. CYP3A Activity and Expression in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Drug Metabolism and Disposition. 2015;43(10):1484–1490. DOI: 10.1124/dmd.115.065979.Evers R., Piquette-Miller M., Polli J. W., Russel F. G. M., Sprowl J. A., Tohyama K., Ware J. A., de Wildt S. N., Xie W., Brouwer K. L. R. Disease-Associated Changes in Drug Transporters May Impact the Pharmacokinetics and/or Toxicity of Drugs: A White Paper From the International Transporter Consortium. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2018;104:900–915. DOI: 10.1002/cpt.1115.Evers R., Piquette-Miller M., Polli J. W., Russel F. G. M., Sprowl J. A., Tohyama K., Ware J. A., de Wildt S. N., Xie W., Brouwer K. L. R. Disease-Associated Changes in Drug Transporters May Impact the Pharmacokinetics and/or Toxicity of Drugs: A White Paper From the International Transporter Consortium. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2018;104:900–915. DOI: 10.1002/cpt.1115.Cobbina E., Akhlaghi F. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) – Pathogenesis, classification, and effect on drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metabolism Reviews. 2017;49(2):197–211. DOI: 10.1080/03602532.2017.1293683.Cobbina E., Akhlaghi F. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) – Pathogenesis, classification, and effect on drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metabolism Reviews. 2017;49(2):197–211. DOI: 10.1080/03602532.2017.1293683.Газизова И. Р., Алехин Е. К. Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментной системы гепазана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;5:96–98.Gazizova I. R., Alekhin E. K. Antitoxic properties of the new inducer of the microsomal enzyme system hepazan. Éksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2001;5:96–98. (In Russ.)Никитин Н. А., Халиуллин Ф. А., Алехин Е. К., Токунова Э. Ф., Тюрина О. В., Клен Е. Э., Тюрина Л. А. Зависимости «структура-активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение II Исследование индукторов. Химико-фармармацевтический журнал. 2001;6:46–49.Nikitin N. A., Khaliullin F. A., Alekhin E. K., Tokunova E. F., Tyurina O. V., Klen E. E., Tyurina L. A. Structure-activity relationships of microsomal enzyme modulators systems. Message II Study of inductors. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2001;6:46-49. (In Russ.)Arshad M. S., Zafar S., Yousef B., Alyassin Y., Ali R., AlAsiri A., Chang M.-W., Ahmad Z., Elkordy A. A., Faheem A., Pitt K. A review of emerging technologies enabling improved solid oral dosage form manufacturing and processing. Advanced Drug Delivery Reviews. 2021;178:113840. DOI: 10.1016/j.addr.2021.113840.Arshad M. S., Zafar S., Yousef B., Alyassin Y., Ali R., AlAsiri A., Chang M.-W., Ahmad Z., Elkordy A. A., Faheem A., Pitt K. A review of emerging technologies enabling improved solid oral dosage form manufacturing and processing. Advanced Drug Delivery Reviews. 2021;178:113840. DOI: 10.1016/j.addr.2021.113840.Петраков А. И., Шейкин В. В., Кривощёков С. В., Безверхняя Е.А., Гурьев А. М., Белоусов М. В. Разработка состава таблетированной лекарственной формы индуктора монооксигеназной системы гепатоцитов на основе 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):189–196. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1517.Petrakov A. I., Sheikin V. V., Krivoshchekov S. V., Bezverkhniaia E. A., Guryev A. M., Belousov M. V. Development of the Tablet Dosage Form Composition for the Inductor of Hepatocytes Monooxygenase System Based on 6,8-dimethyl-2-piperidinomethyl-2,3-dihydrothiazolo[2,3-F]xanthine. Drug development & registration. 2023;12(4):189–196. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1517.Caccavo D., Lamberti G., Barba A. A. Analysis and simulation of wet-granulation processes. Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers. 2024;159:105455. DOI: 10.1016/j.jtice.2024.105455.Caccavo D., Lamberti G., Barba A. A. Analysis and simulation of wet-granulation processes. Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers. 2024;159:105455. DOI: 10.1016/j.jtice.2024.105455.Macho O., Gabrišová L., Guštafík A., Jezso K., Juriga M., Kabát J., Blaško J. The Influence of Wet Granulation Parameters on the Compaction Behavior and Tablet Strength of a Hydralazine Powder Mixture. Pharmaceutics. 2023;15(8):2148. DOI: 10.3390/pharmaceutics15082148.Macho O., Gabrišová L., Guštafík A., Jezso K., Juriga M., Kabát J., Blaško J. The Influence of Wet Granulation Parameters on the Compaction Behavior and Tablet Strength of a Hydralazine Powder Mixture. Pharmaceutics. 2023;15(8):2148. DOI: 10.3390/pharmaceutics15082148.Голубев А. Н., Нгуен Т. Ш., Басевич А. В., Сорокин В. В., Каухова И. Е., Марченко А. Л., Смирнова Е. М. Подходы к разработке состава таблеток с использованием современного статистического программного обеспечения и концепции Quality-by-Design. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):45–48. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-3-45-48.Golubev A. N., Nguyen T. Sh., Basevich A. V., Sorokin V. V., Kaukhova I. E., Marchenko A. L., Smirnova E. M. Approaches to the Development of Drugs with the Use of Modern Statistical Software Concepts and Quality-by-Design. Drug development & registration. 2019;8(3):45–48. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-3-45-48.Терентьева О. А., Флисюк Е. В., Ивкин Д. Ю., Наркевич И. А. Разработка состава и технологии таблеток нового нейропротекторного средства с использованием дробного факторного эксперимента. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(1):18–22. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22.Terenteva O. A., Flisyuk E. V., Ivkin D. Yu., Narkevich I. A. Development of the Composition and Technology of New Neuroprotective Drug Tablets Using Fractional Factorial Design. Drug development & registration. 2020;9(1):18–22. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22.Franceschinis E., Bressan V., Fontanel E., Realdon N., Volpato S., Santomaso A. C. Effect of the drying type on the properties of granules and tablets produced by high shear wet granulation. Powder Technology. 2024;434:119316. DOI: 10.1016/j.powtec.2023.119316.Franceschinis E., Bressan V., Fontanel E., Realdon N., Volpato S., Santomaso A. C. Effect of the drying type on the properties of granules and tablets produced by high shear wet granulation. Powder Technology. 2024;434:119316. DOI: 10.1016/j.powtec.2023.119316.Veronica N., Lee E. S. M., Heng P. W. S., Liew C. V. Functionality of wet-granulated disintegrant in comparison to directly incorporated disintegrant in a poorly water-soluble tablet matrix. International Journal of Pharmaceutics. 2024;661:124467. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2024.124467.Veronica N., Lee E. S. M., Heng P. W. S., Liew C. V. Functionality of wet-granulated disintegrant in comparison to directly incorporated disintegrant in a poorly water-soluble tablet matrix. International Journal of Pharmaceutics. 2024;661:124467. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2024.124467.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.