pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2025-14-3-2128pharmjournal-2143Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYВыбор полимерного носителя для создания твердой дисперсной системы диосмина методом экструзии горячего расплаваPolymer carrier selection for creation of diosmin solid dispersion system by hot melt extrusionhttps://orcid.org/0000-0002-0191-7342ДаниловаА. А.DanilovaA. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

shmarova.aleksandra@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0002-4716-7866ВишняковЕ. В.VishnyakovE. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-7005-2477СурбееваЕ. С.SurbeevaE. S.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-1922-3282ГусевК. А.GusevK. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-8070-1699МаймистовД. Н.MaimistovD. N.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-8077-2462ФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Prof. Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian Federation20250209202514398107Copyright © Данилова А.А., Вишняков Е.В., Сурбеева Е.С., Гусев К.А., Маймистов Д.Н., Флисюк Е.В., 20252025Данилова А.А., Вишняков Е.В., Сурбеева Е.С., Гусев К.А., Маймистов Д.Н., Флисюк Е.В.Danilova A.A., Vishnyakov E.V., Surbeeva E.S., Gusev K.A., Maimistov D.N., Flisyuk E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2143Введение

Введение. Крайне неудовлетворительные физико-химические и технологические свойства диосмина, входящего в состав ряда востребованных флебопротекторных лекарственных средств, становятся причиной увеличения терапевтической дозировки активного вещества в лекарственной форме и влияют на усложнение производственного процесса. С целью улучшения характеристик активной субстанции предложена технология создания твердых дисперсных систем методом экструзии горячего расплава. Особую значимость в контексте рассматриваемого подхода приобретает выбор эффективной полимерной матрицы.

Цель

Цель. Выбор и обоснование использования полимерного носителя из группы поливинилпирролидонов для создания твёрдой дисперсии диосмина методом экструзии горячего расплава.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объект исследования: субстанция диосмина (субстанция-порошок, Chengdu Runde Pharmaceutical Co., Ltd., Китай). В качестве кандидатов для разработки твердых дисперсий с модельным соотношением АФС и носителя 1 : 99 выбраны два родственных гидрофильных полимера: сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом в соотношении 60 : 40 (ПВПВА) марки VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS PHARMA GmbH & Co. KG, Германия) и поливинилпирролидон марки Kollidon® K17 PF (BASF, США). Термические свойства АФС и полимеров-носителей исследовали с помощью синхронного термического анализа. Получение ТДС диосмина осуществляли с помощью двухшнекового лабораторного экструдера HAAKE™ MiniCTW (Thermo Fisher Scientific, Германия). Количественное содержание диосмина в составе твердых дисперсий определяли методом ВЭЖХ. Для оценки влияния процесса экструзии на функциональные характеристики образцов изучали технологические свойства АФС и измельченных твердых дисперсий. В том числе исследовали термические и структурные характеристики методами дифференциально-сканирующей калориметрии и ИК-Фурье-спектроскопии соответственно.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Использование Kollidon® K17 в составе бинарных твердых дисперсий диосмина является неэффективным по причине повышенной вязкости расплава, наличия рисков образования неоднородной системы, а также потенциального ухудшения технологических свойств образцов относительно исходной микронизированной АФС. С учетом особенностей ведения процесса экструзии, а также принимая во внимание результаты оценки термических, структурных и технологических характеристик твердых дисперсных систем, сделан вывод об эффективности использования сополимера поливинилпирролидона с винилацетатом. Рассматриваемая полимерная матрица позволяет обеспечить более однородное диспергирование и сплавление с диосмином наряду с тенденцией к возможной аморфизации действующего вещества, что позволит в том числе улучшить свойства его растворимости.

Заключение

Заключение. Использование сополимера поливинилпирролидона с винилацетатом способствует улучшению неудовлетворительных характеристик микронизированной субстанции диосмина, что в перспективе позволит нивелировать отклонения в ходе процесса производства твердых лекарственных форм за счет снижения рисков пылеобразования, механических потерь в совокупности с обеспечением однородности дозирования.

Introduction

Introduction. The extremely unfavorable physical, chemical and functional properties of diosmin, a component of a number of popular phleboprotective drugs, cause an increased therapeutic dosage of the active pharmaceutical ingredient (API) in the dosage form and complicate the manufacturing process. In order to improve the characteristics of API, a technology of solid dispersion systems (SDS) creation by hot melt extrusion (HME) has been proposed. Particular importance in the context of current approach is attached to the selection of an effective polymer matrix.

Aim

Aim. The selection and justification of using a polymer carrier from the polyvinylpyrrolidone group for creating diosmin solid dispersions by hot melt extrusion.

Materials and methods

Materials and methods. Object of study: diosmin (powder micronized substance, Chengdu Runde Pharmaceutical Co., Ltd., China). As candidates for the development of solid dispersions with a model ratio of API to carrier of 1 : 99, two related hydrophilic polymers were selected: a copolymer of polyvinylpyrrolidone with vinyl acetate in a ratio of 60 : 40 (PVPVA) – VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS PHARMA GmbH & Co. KG, Germany), and polyvinylpyrrolidone brand Kollidon® K17 PF (BASF, USA). The thermal properties of the API and polymer carrier were characterized using synchronous thermal analysis. Diosmin SDS were obtained using a HAAKE™ MiniCTW twin-screw extruder (Thermo Fisher Scientific, Germany). The quantitative content of diosmin in the solid dispersions was determined by HPLC. To assess the effect of the extrusion process on the sample characteristics, the functional properties of API and milled SDS were compared. In particular, the thermal and structural characteristics were studied using differential scanning calorimetry and FTIR spectroscopy, respectively.

Results and discussion

Results and discussion. Kollidon® K17 is not effective in binary diosmin solid dispersions due to the increased viscosity of the melt, the risk of forming a heterogeneous system, and the potential degradation of the samples' functional properties relative to the pure micronized API. Taking into account the specifics of the extrusion process, as well as the results of the thermal, structural, and functional characteristics analysis of SDS, it was concluded that copolymer of polyvinylpyrrolidone with vinyl acetate is the most effective. This polymer matrix enables more uniform dispersion and fusion with diosmin, along with a tendency towards possible amorphization of the API, and thus – the possibility of solubility properties improvement.

Conclusion

Conclusion. The utilization of a copolymer of polyvinylpyrrolidone with vinyl acetate improves the unfavorable characteristics of micronized diosmin, which will eventually eliminate deviations during the manufacturing process of solid dosage forms by reducing the risks of dust formation and mechanical losses, as well as ensuring uniform dosing.

диосминПВПВА 64Kollidon® K17твердые дисперсииэкструзия горячего расплаватехнологические свойстватемпература стеклованияdiosminPVPVA 64Kollidon® K17solid dispersion systemshot melt extrusionfunctional propertiesglass transition temperatureРабота выполнена на базе Центра коллективного пользования (ЦКП) «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России».The results of the work were obtained with equipment of the Center for Collective Use «Analytical Center of Saint- Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University».ReferencesBaylis R. A., Smith N. L., Klarin D., Fukaya E. Epidemiology and genetics of venous thromboembolism and chronic venous disease. Circulation research. 2021;128(12):1988–2002. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318322.Baylis R. A., Smith N. L., Klarin D., Fukaya E. Epidemiology and genetics of venous thromboembolism and chronic venous disease. Circulation research. 2021;128(12):1988–2002. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318322.Benn S., Moore Z., Patton D., O'Connor T., Nugent L., Harkin D., Avsar P. What is the prevalence of chronic venous disease among health care workers? A scoping review. Interntional Wound Journal. 2023;20(9):3821–3839. DOI: 10.1111/iwj.14222.Benn S., Moore Z., Patton D., O'Connor T., Nugent L., Harkin D., Avsar P. What is the prevalence of chronic venous disease among health care workers? A scoping review. Interntional Wound Journal. 2023;20(9):3821–3839. DOI: 10.1111/iwj.14222.Ortega M. A., Fraile-Martínez O., García-Montero C., Álvarez-Mon M. A., Chaowen C., Ruiz-Grande F., Pekarek L., Monserrat J., Asúnsolo A., García-Honduvilla N., Álvarez-Mon M., Bujan J. Understanding chronic venous disease: a critical overview of its pathophysiology and medical management. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(15):3239. DOI: 10.3390/jcm10153239.Ortega M. A., Fraile-Martínez O., García-Montero C., Álvarez-Mon M. A., Chaowen C., Ruiz-Grande F., Pekarek L., Monserrat J., Asúnsolo A., García-Honduvilla N., Álvarez-Mon M., Bujan J. Understanding chronic venous disease: a critical overview of its pathophysiology and medical management. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(15):3239. DOI: 10.3390/jcm10153239.De Maessener M. G., Kakkos S. K., Aherne T., Baekgaard N., Black S., Blomgren L., Giannoukas A., Gohel M., de Graaf R., Hamel-Desnos C., Jawien A., Jaworucka-Kaczorowska A., Lattimer C. R., Mosti G., Noppeney T., van Rijn M. J., Stansby G., Kolh P., Bastos Goncalves F., Chakfé N., Coscas R., de Borst G. J., Dias N. V., Hinchliffe R. J., Koncar I. B., Lindholt J. S., Trimarchi S., Tulamo R., Twine C. P., Vermassen F., Wanhainen A., Björck M., Labropoulos N., Lurie F., Mansilha A., Nyamekye I. K., Ramirez Ortega M., Ulloa J. H., Urbanek T., van Rij A. M., Vuylsteke M. E. Editor's Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the management of chronic venous disease of the lower limbs. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2022;63(2):184–267. DOI: 10.1016/j.ejvs.2021.12.024.De Maessener M. G., Kakkos S. K., Aherne T., Baekgaard N., Black S., Blomgren L., Giannoukas A., Gohel M., de Graaf R., Hamel-Desnos C., Jawien A., Jaworucka-Kaczorowska A., Lattimer C. R., Mosti G., Noppeney T., van Rijn M. J., Stansby G., Kolh P., Bastos Goncalves F., Chakfé N., Coscas R., de Borst G. J., Dias N. V., Hinchliffe R. J., Koncar I. B., Lindholt J. S., Trimarchi S., Tulamo R., Twine C. P., Vermassen F., Wanhainen A., Björck M., Labropoulos N., Lurie F., Mansilha A., Nyamekye I. K., Ramirez Ortega M., Ulloa J. H., Urbanek T., van Rij A. M., Vuylsteke M. E. Editor's Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the management of chronic venous disease of the lower limbs. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2022;63(2):184–267. DOI: 10.1016/j.ejvs.2021.12.024.Головина В. И., Золотухин И. А. Применение диосминсодержащих препаратов в лечении хронических заболеваний вен. Лечебное дело. 2023;2:67–73. DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12881.Golovina V. I., Zolotukhin I. А. The Use of Diosmin Drugs in the Treatment of Chronic Venous Insufficiency. Medical practice. 2023;2:67–73. (In Russ.) DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12881.Gerges S. H., Wahdan S. A., Elsherbiny D. A., El-Demerdash E. Pharmacology of Diosmin, a Citrus Flavone Glycoside: An Updated Review. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2022;47:1–18. DOI: 10.1007/s13318-021-00731-y.Gerges S. H., Wahdan S. A., Elsherbiny D. A., El-Demerdash E. Pharmacology of Diosmin, a Citrus Flavone Glycoside: An Updated Review. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2022;47:1–18. DOI: 10.1007/s13318-021-00731-y.Богачев В. Ю., Болдин Б. В., Комов К. В., Дженина О. В. Фиксированные комбинации в фармакотерапии хронических заболеваний вен. Амбулаторная хирургия. 2024;21(2):44–51. DOI: 10.21518/akh2024-042.Bogachev V. Y., Boldin B. V., Komov K. V., Dzhenina O. V. Fixed-dose combinations in pharmacotherapy of chronic venous diseases. Ambulatory Surgery. 2024;21(2):44–51. (In Russ.) DOI:10.21518/akh2024-042.Lurie F., Branisteanu D. E. Improving Chronic Venous Disease Management with Micronised Purified Flavonoid Fraction: New Evidence from Clinical Trials to Real Life. Clinical Drug Investigation. 2023;43(1):9–13. DOI: 10.1007/s40261-023-01261-y.Lurie F., Branisteanu D. E. Improving Chronic Venous Disease Management with Micronised Purified Flavonoid Fraction: New Evidence from Clinical Trials to Real Life. Clinical Drug Investigation. 2023;43(1):9–13. DOI: 10.1007/s40261-023-01261-y.Данилова А. А., Гусев К. А., Маймистов Д. Н., Флисюк Е. В. Технология экструзии горячего расплава как современная стратегия улучшения биодоступности флавоноидов. Химико-фармацевтический журнал. 2024;58(2):26–35. DOI: 10.30906/0023-1134-2024-58-2-26-35.Danilova А. А., Gusev K. A., Maimistov D. N., Flisyuk E. V. Hot Melt Extrusion Technology as a Modern Strategy for Improving the Bioavailability of Flavonoids. Chemical and Pharmaceutical Journal. 2024;58(2):26–35. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2024-58-2-26-35.Tong M., Wu X., Zhang S., Hua D., Li S., Yu X., Wang J., Zhang Z. Application of TPGS as an efflux inhibitor and a plasticizer in baicalein solid dispersion. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;168:106071. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.106071.Tong M., Wu X., Zhang S., Hua D., Li S., Yu X., Wang J., Zhang Z. Application of TPGS as an efflux inhibitor and a plasticizer in baicalein solid dispersion. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;168:106071. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.106071.Wdowiak K., Pietrzak R., Tykarska E., Cielecka-Piontek J. Hot-Melt Extrusion as an Effective Technique for Obtaining an Amorphous System of Curcumin and Piperine with Improved Properties Essential for Their Better Biological Activities. Molecules. 2023;28(9):3848. DOI: 10.3390/molecules28093848.Wdowiak K., Pietrzak R., Tykarska E., Cielecka-Piontek J. Hot-Melt Extrusion as an Effective Technique for Obtaining an Amorphous System of Curcumin and Piperine with Improved Properties Essential for Their Better Biological Activities. Molecules. 2023;28(9):3848. DOI: 10.3390/molecules28093848.Данилова А. А., Гусев К. А., Архипова Н. О., Данилов Л. Г., Вишняков Е. В., Маймистов Д. Н., Флисюк Е. В. Оценка влияния поливинилпирролидон-винилацетата на свойства кверцетина в составе бинарной твердой дисперсии, полученной методом экструзии горячего расплава. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2025;14(1):127–137. DOI: 10.33380/2305-2066-2025-14-1-1935.Danilova A. A., Gusev K. A., Arkhipova N. O., Danilov L. G., Vishnyakov E. V., Maimistov D. N., Flisyuk E. V. Assessment of polyvinylpyrrolidone vinyl acetate effect on quercetin properties in binary solid dispersion prepared by hot melt extrussion. Drug development & registration. 2025;14(1):127–137. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2025-14-1-1935.LaFountaine J. S., Prasad L. K., Brough C., Miller D. A., McGinity J. W., Williams R. O. Thermal Processing of PVP- and HPMC-Based Amorphous Solid Dispersions. AAPS PharmSciTech. 2016;17:120–132. DOI: 10.1208/s12249-015-0417-7.LaFountaine J. S., Prasad L. K., Brough C., Miller D. A., McGinity J. W., Williams R. O. Thermal Processing of PVP- and HPMC-Based Amorphous Solid Dispersions. AAPS PharmSciTech. 2016;17:120–132. DOI: 10.1208/s12249-015-0417-7.Гусев К. А., Алиев А. Р., Генералова Ю. Э., Аксенова Н. А., Речкалов Г. В., Маймистов Д. Н., Алексеева Г. М., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения аморфной твердой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):126–135. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1577.Gusev K. A., Aliev A. R., Generalova Yu. E., Aksenova N. A., Rechkalov G. V., Maimistov D. N., Alekseeva G. M., Flisyuk E. V. Composition and Technology Development for Obtaining Amorphous Solid Dispersion of Ebastine by Hot Melt Extrusion to Increase Dissolution Rate. Drug development & registration. 2023;12(4):126–135. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1577.Hemalatha G., Sreedevi A., Sruthi K. S., Swetha P. Development and optimization of a simple, robust RP-HPLC technique for analysis of diosmin and hesperidin using quality by design. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2024;14(3):95–101. DOI: 10.7324/JAPS.2024.162037.Hemalatha G., Sreedevi A., Sruthi K. S., Swetha P. Development and optimization of a simple, robust RP-HPLC technique for analysis of diosmin and hesperidin using quality by design. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2024;14(3):95–101. DOI: 10.7324/JAPS.2024.162037.Mathers A., Pechar M., Hassouna F., Fulem M. API solubility in semi-crystalline polymer: Kinetic and thermodynamic phase behavior of PVA-based solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2022;623:121855. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.121855.Mathers A., Pechar M., Hassouna F., Fulem M. API solubility in semi-crystalline polymer: Kinetic and thermodynamic phase behavior of PVA-based solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2022;623:121855. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.121855.Bühler V. Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmaceuticals: Povidone, Crospovidone and Copovidone. Berlin: Springer; 2005. 254 c.Bühler V. Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmaceuticals: Povidone, Crospovidone and Copovidone. Berlin: Springer; 2005. 254 c.Browne E., Worku Z. A., Healy A. M. Physicochemical Properties of Poly-Vinyl Polymers and Their Influence on Ketoprofen Amorphous Solid Dispersion Performance: A Polymer Selection Case Study. Pharmaceutics. 2020;12(5):433. DOI: 10.3390/pharmaceutics12050433.Browne E., Worku Z. A., Healy A. M. Physicochemical Properties of Poly-Vinyl Polymers and Their Influence on Ketoprofen Amorphous Solid Dispersion Performance: A Polymer Selection Case Study. Pharmaceutics. 2020;12(5):433. DOI: 10.3390/pharmaceutics12050433.Kapourani A., Vardaka E., Katopodis K., Kachrimanis K., Barmpalexis P. Crystallization tendency of APIs possessing different thermal and glass related properties in amorphous solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2020;579:119149. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119149.Kapourani A., Vardaka E., Katopodis K., Kachrimanis K., Barmpalexis P. Crystallization tendency of APIs possessing different thermal and glass related properties in amorphous solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2020;579:119149. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119149.Kanaze F. I., Kokkalou E., Niopas I., Georgarakis M., Stergiou A., Bikiaris D. Thermal analysis study of flavonoid solid dispersions having enhanced solubility. Journal of thermal analysis and calorimetry. 2006;83(2):283–290. DOI: 10.1007/s10973-005-6989-9.Kanaze F. I., Kokkalou E., Niopas I., Georgarakis M., Stergiou A., Bikiaris D. Thermal analysis study of flavonoid solid dispersions having enhanced solubility. Journal of thermal analysis and calorimetry. 2006;83(2):283–290. DOI: 10.1007/s10973-005-6989-9.Hess F., Kipping T., Weitschies W., Krause J. Understanding the Interaction of Thermal, Rheological, and Mechanical Parameters Critical for the Processability of Polyvinyl Alcohol-Based Systems during Hot Melt Extrusion. Pharmaceutics. 2024;16:472. DOI: 10.3390/pharmaceutics16040472.Hess F., Kipping T., Weitschies W., Krause J. Understanding the Interaction of Thermal, Rheological, and Mechanical Parameters Critical for the Processability of Polyvinyl Alcohol-Based Systems during Hot Melt Extrusion. Pharmaceutics. 2024;16:472. DOI: 10.3390/pharmaceutics16040472.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.