pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2025-14-4-2194pharmjournal-2210Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка технологии получения комбинированного гепатопротекторного средстваDevelopment of a technology for a combined hepatoprotective agenthttps://orcid.org/0000-0002-0896-6956КауховаИ. Е.KauhovaI. E.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

irina.kaukhova@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0002-0274-0139АбросимоваО. Н.AbrosimovaO. N.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-9917-9538ПересБ. А.PerezB. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

СипкинаН. Ю.SipkinaN. Y.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-2602-0697НовиковаЕ. К.NovikovaE. K.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-0013-4784СмеховаИ. Е.SmekhovaI. E.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-8049-6207МарченкоА. Л.MarchenkoA. L.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian Federation20250312202514490100Copyright © Каухова И.Е., Абросимова О.Н., Перес Б.А., Сипкина Н.Ю., Новикова Е.К., Смехова И.Е., Марченко А.Л., 20252025Каухова И.Е., Абросимова О.Н., Перес Б.А., Сипкина Н.Ю., Новикова Е.К., Смехова И.Е., Марченко А.Л.Kauhova I.E., Abrosimova O.N., Perez B.A., Sipkina N.Y., Novikova E.K., Smekhova I.E., Marchenko A.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2210Введение

Введение. Одной из широких групп лекарств, применяемых в рамках комплексной терапии на разных стадиях поражения печени, являются гепатопротекторы. В клинической практике они применяются в виде отдельных препаратов или в комбинациях. Комбинированный препарат определяется как препарат, содержащий два или больше активных биологических вещества, которые действуют комплексно в организме человека при использовании для профилактики и лечения заболеваний или для восстановления и поддержания состояния здоровья. Комбинированные препараты применяются для повышения эффективности лечения, уменьшения побочных эффектов, упрощения приема лекарственных препаратов или помощи при одновременном лечении нескольких симптомов. Наиболее часто в комбинациях изучаются и применяются следующие хорошо известные гепатотропные средства: эссенциальные фосфолипиды, глицирризиновая кислота, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), силимарин. Следует отметить, что хотя фармакологическое действие УДХК и препаратов расторопши изучено хорошо, однако технологических исследований по созданию комбинированных лекарственных средств на их основе не проводилось.

Цель

Цель. Разработка технологии получения комбинированного гепатопротекторного средства в виде твердых кишечнорастворимых желатиновых капсул с гранулами, содержащими в качестве активных субстанций УДХК и сухой экстракт расторопши пятнистой в виде твердой дисперсной системы.

Материал и методы

Материал и методы. В качестве субстанций в состав разрабатываемого комбинированного препарата гепатопротекторного действия входит УДХК и твердая дисперсная система сухого экстракта расторопши (ТДС СЭР). Твердые желатиновые кишечнорастворимые капсулы наполняли гранулами, содержащими ТДС СЭР и УДХК, с помощью настольной ручной капсулонаполняющей машинки ProFiller 3600, размер капсул – 2. Было наработано 3 серии твердых желатиновых капсул с гранулами ТДС СЭР и УДХК. Проведена стандартизация капсул в соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации (ГФ РФ) XV издания, ОФС.1.4.1.0005 «Капсулы», по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флаволигнанов в пересчете на силибин, количественному содержанию УДХК, однородности массы, распадаемости и растворению.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. При разработке состава гранул с ТДС СЭР и УДХК методом влажной грануляции в качестве вспомогательных веществ использовали микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или крахмал как дезинтегратор, магния стеарат как лубрикант, в качестве связующего вещества – 5%-й водный раствор картофельного крахмала. Сравнивали полученные составы по показателям качества и по технологическим свойствам. Было установлено, что гранулы, в состав которых входит МКЦ, имеют лучшие технологические свойства: потерю в массе при высушивании, степень гигроскопичности, насыпную плотность, индекс Карра, коэффициент Хауснера, сыпучесть. Для капсул с гранулами ТДС СЭР и УДХК определены показатели качества, они стандартизованы в соответствии с ОФС «Капсулы» по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флавоноидов в пересчете на силибин, количественному содержанию УДХК, однородности массы дозированных лекарственных форм, распадаемости, растворению. При выполнении теста «Растворение» определяли высвобождение силибина и УДХК к 30, 45 и 60 мин. Высвобождение силибина контролировали спектрофотометрически при длине волны λ = 289 нм, высвобождение УДХК – методом ВЭЖХ в соответствии с фармакопеей США USP 44 – NF 39. Установлено, что за 45 мин высвободилось 89,0 ± 0,5 % силибина и 97,0 ± 0,3 % УДХК.

Заключение

Заключение. Разработан состав гранул с ТДС СЭР и УДХК, где в качестве дезинтегранта использована МКЦ, лубриканта – магния стеарат, связующего вещества – 5%-й водный раствор картофельного крахмала. Определены технологические свойства гранул и показатели качества. Разработана технология получения кишечнорастворимых капсул, наполненных гранулами, содержащими ТДС СЭР и УДХК. Определены показатели качества, и капсулы стандартизованы по ОФС «Капсулы» по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флавоноидов в пересчете на силибин (методом УФ спектроскопии), количественному содержанию УДХК (методом ВЭЖХ), однородности массы дозированных лекарственных форм, распадаемости, растворению. Изучены профили высвобождения активной фармацевтической субстанции из кишечнорастворимых капсул и установлено, что к 45 мин высвободилось 89,0 ± 0,5 % суммы флаволигнанов в пересчете на силибин и 97,0 ± 0,3 % УДХК, что соответствует требованиям ГФ РФ XV.

Introduction

Introduction. Hepatoprotectors are one of the broad drug groups used in complex therapy at different stages of liver damage. In clinical practice, hepatoprotective agents are used in form of individual or combined drugs. A combined drug is defined as a preparation containing two or more active biological substances that act together in the human body to prevent and treat diseases or to restore and maintain health. Combined drugs are used to increase the treatment effectiveness, reduce side effects, simplify medication intake, or help to treat multiple symptoms at the same time. Often the following well-known hepatotropic agents are most studied and used in combinations: essential phospholipids, glycyrrhizic acid, ursodeoxycholic acid and silymarin. It should be noted that although the pharmacological action of ursodeoxycholic acid and milk thistle preparations has been well studied, no technological research has been conducted to create combined medicines based on them.

Aim

Aim. Development of a technology for a combined hepatoprotective agent in form of solid enteric-soluble gelatin capsules with granules containing ursodeoxycholic acid and milk thistle dry extract in form of a solid dispersion system as active substances.

Material and methods

Material and methods. Ursodeoxycholic acid and the solid dispersion system of milk thistle dry extract are included as substances in the formulation of the combined hepatoprotective drug. Solid intestinal-soluble gelatin capsules were filled with granules containing a solid dispersion system of milk thistle dry extract and ursodeoxycholic acid using a ProFiller 3600 desktop manual capsule filling machine, capsule size "2". 3 series of solid gelatin capsules with granules were developed. The capsules standardization was carried out in accordance with the State Pharmacopoeia of the Russian Federation XV edition. The following indicators were determined: description, authenticity, quantitative content of the amount of flavolignans in terms of silybin, quantitative content of ursodeoxycholic acid, mass uniformity of dosage forms, disintegration and dissolution.

Results and discussion

Results and discussion. The granules formulation was developed by wet granulation, microcrystalline cellulose as disintegrator, magnesium stearate as lubricant, and 5 % aqueous solution of potato starch were used as excipients. The obtained formulations were compared in terms of quality and technological properties. It was found that granules containing microcrystalline cellulose have the best technological properties, such as weight loss during drying, hygroscopicity, bulk density, Carr index, Hausner coefficient, flowability. For capsules with granules, quality indicators were determined and standardized according to the POA (pharmacopeia official article) "Capsules" in terms of quality indicators: description, authenticity, quantitative content of the amount of flavonoids in terms of silybin, quantitative content of ursodeoxycholic acid, mass uniformity of dosage forms, disintegration and dissolution. When performing the "Dissolution" test, the release of silybin and UDCA was determined in 30, 45 and 60 minutes. The release of silybin was monitored by spectroscopy at a wavelength of λ = 289 nm and the release of ursodeoxycholic acid by high–performance liquid chromatography (HPLC) in accordance with the US pharmacopoeia, USP 44 – NF 39. It was determined that 89.0 ± 0.5 % of silybin was released in 45 minutes, during which time 97.0 ± 0.3 % of ursodeoxycholic acid was released.

Conclusion

Conclusion. The granules formulation with a solid dispersion system of milk thistle dry extract and ursodeoxycholic acid has been developed. Microcrystalline cellulose is used as disintegrant, magnesium stearate as lubricant, and 5% aqueous solution of potato starch as binder. The technological properties of the granules and quality indicators are determined. The technology of intestinal-soluble capsules filled with granules has been developed. The quality indicators were determined and standardized according to quality indicators: description, authenticity, quantitative content of the amount of flavonoids in terms of silybin (by UV spectroscopy), quantitative content of ursodeoxycholic acid (by HPLC), mass uniformity of dosage forms, disintegration and dissolution. The releasing profiles of the active pharmaceutical substance from enteric capsules were studied and it was found that 89.0 ± 0.5 % of the amount of flavolignans in terms of silybin and 97.0 ± 0.3 % of ursodeoxycholic acid were released by 45 minutes, respectively, which meets the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation XV edition.

комбинированное гепатопротекторное средствоурсодезоксихолевая кислотатвердая дисперсная система сухого экстракта расторопшитвердые кишечнорастворимые желатиновые капсулыcombined hepatoprotective agentursodeoxycholic acidsolid dispersion system of milk thistle dry extracthard enteric gelatin capsulesReferencesОковитый С. В., Райхельсон К. Л., Приходько В. А. Комбинированная гепатопротекторная фармакотерапия заболеваний печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;(7):5–20. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-5-20.Okovityi S. V., Raikhelson K. L., Prikhodko V. A. Combined hepatoprotective pharmacotherapy for liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;(7):5–20. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-5-20.Pljevljakušic D., Bigović D., Janković T., Jelačić S., Šavikin K. Sandy Everlasting (Helichrysum arenarium (L.) Moench): Botanical, Chemical and Biological. Frontiers in Plant Science. 2018;9:1123. DOI: 10.3389/fpls.2018.01123.Pljevljakušic D., Bigović D., Janković T., Jelačić S., Šavikin K. Sandy Everlasting (Helichrysum arenarium (L.) Moench): Botanical, Chemical and Biological. Frontiers in Plant Science. 2018;9:1123. DOI: 10.3389/fpls.2018.01123.Gillessen A., Schmidt H. H.-J. Silymarin as Supportive Treatment in Liver Diseases: A Narrative Review. Advances in Therapy. 2020;37(4):1279–1301. DOI: 10.1007/s12325-020-01251-y.Gillessen A., Schmidt H. H.-J. Silymarin as Supportive Treatment in Liver Diseases: A Narrative Review. Advances in Therapy. 2020;37(4):1279–1301. DOI: 10.1007/s12325-020-01251-y.Aziz M., Saeed F., Ahmad N., Ahmad A., Afzaal M., Hussain S., Mohamed A. A., Alamri M. S., Anjum F. M. Biochemical profile of milk thistle (Silybum Marianum L.) with special reference to silymarin content. Food Science & Nutrition. 2020;9(1):244–250. DOI: 10.1002/fsn3.1990.Aziz M., Saeed F., Ahmad N., Ahmad A., Afzaal M., Hussain S., Mohamed A. A., Alamri M. S., Anjum F. M. Biochemical profile of milk thistle (Silybum Marianum L.) with special reference to silymarin content. Food Science & Nutrition. 2020;9(1):244–250. DOI: 10.1002/fsn3.1990.Chen Q., Hu A., Ma A., Jiang F., Xiao Y., Chen Y., Huang R., Yang T., Zhou J. Effectiveness of Prophylactic Use of Hepatoprotectants for Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Population-Based Cohort Analysis Involving 6,743 Chinese Patients. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:813682. DOI: 10.3389/fphar.2022.813682.Chen Q., Hu A., Ma A., Jiang F., Xiao Y., Chen Y., Huang R., Yang T., Zhou J. Effectiveness of Prophylactic Use of Hepatoprotectants for Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Population-Based Cohort Analysis Involving 6,743 Chinese Patients. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:813682. DOI: 10.3389/fphar.2022.813682.Girish C., Pradhan S. C. Hepatoprotective activities of picroliv, curcumin, and ellagic acid compared to silymarin on carbon–tetrachloride–induced liver toxicity in mice. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2012;3(2):149–155. DOI: 10.4103/0976-500X.95515.Girish C., Pradhan S. C. Hepatoprotective activities of picroliv, curcumin, and ellagic acid compared to silymarin on carbon–tetrachloride–induced liver toxicity in mice. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2012;3(2):149–155. DOI: 10.4103/0976-500X.95515.Torres González L., Waksman Minsky N., Muñoz Espinosa L. E., Salazar Aranda R., Pérez Meseguer J., Cordero Pérez P. In vitro assessment of hepatoprotective agents against damage induced by acetaminophen and CCl 4 . BMC Complementary and Alternative Medicine. 2017;17(1):39. DOI: 10.1186/s12906-016-1506-1.Torres González L., Waksman Minsky N., Muñoz Espinosa L. E., Salazar Aranda R., Pérez Meseguer J., Cordero Pérez P. In vitro assessment of hepatoprotective agents against damage induced by acetaminophen and CCl 4 . BMC Complementary and Alternative Medicine. 2017;17(1):39. DOI: 10.1186/s12906-016-1506-1.Yang L., Liu Q., Zhang H., Wang Y., Li Y., Chen S., Song G., Ren L. Silibinin improves nonalcoholic fatty liver by regulating the expression of miR-122: An in vitro and in vivo study. Molecular Medicine Reports. 2021;23(5):335. DOI: 10.3892/mmr.2021.11974.Yang L., Liu Q., Zhang H., Wang Y., Li Y., Chen S., Song G., Ren L. Silibinin improves nonalcoholic fatty liver by regulating the expression of miR-122: An in vitro and in vivo study. Molecular Medicine Reports. 2021;23(5):335. DOI: 10.3892/mmr.2021.11974.Ou Q., Weng Y., Wang S., Zhao Y., Zhang F., Zhou J., Wu X. Silybin Alleviates Hepatic Steatosis and Fibrosis in NASH Mice by Inhibiting Oxidative Stress and Involvement with the Nf–κB Pathway. Digestive Diseases and Sciences. 2018;63(12):3398–3408. DOI: 10.1007/s10620-018-5268-0.Ou Q., Weng Y., Wang S., Zhao Y., Zhang F., Zhou J., Wu X. Silybin Alleviates Hepatic Steatosis and Fibrosis in NASH Mice by Inhibiting Oxidative Stress and Involvement with the Nf–κB Pathway. Digestive Diseases and Sciences. 2018;63(12):3398–3408. DOI: 10.1007/s10620-018-5268-0.Christodoulou E., Kechagia I.-A., Tzimas S., Balafas E., Kostomitsopoulos N., Archontaki H., Dokoumetzidis A., Valsami G. Serum and tissue pharmacokinetics of silibinin after per OS and I.V. administration to mice as a HP–β–CD lyophilized product. International Journal of Pharmaceutics. 2015;493(1–2):366–373. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2015.07.060.Christodoulou E., Kechagia I.-A., Tzimas S., Balafas E., Kostomitsopoulos N., Archontaki H., Dokoumetzidis A., Valsami G. Serum and tissue pharmacokinetics of silibinin after per OS and I.V. administration to mice as a HP–β–CD lyophilized product. International Journal of Pharmaceutics. 2015;493(1–2):366–373. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2015.07.060.Safarpour S., Safarpour S., Moghadamnia A. A., Kazemi S., Ebrahimpour A., Shirafkan F. The protective effects of silymarin nanoemulsion on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal toxicity in rats. Saudi Pharmaceutical Journal. 2023;31(8):101672. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.06.005.Safarpour S., Safarpour S., Moghadamnia A. A., Kazemi S., Ebrahimpour A., Shirafkan F. The protective effects of silymarin nanoemulsion on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal toxicity in rats. Saudi Pharmaceutical Journal. 2023;31(8):101672. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.06.005.Перес Б. А., Каухова И. Е., Тернинко И. И., Абросимова О. Н., Вишняков Е. В., Пивоварова Н. С. Разработка твердой дисперсионной системы сухого экстракта расторопши методом удаления растворителя. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2025;14(1):151–159. DOI: 10.33380/2305-2066-2025-14-1-1971.Perez B. A., Kauhova I. E., Terninko I. I., Abrosimova O. N., Vishnyakov E. V., Pivovarova N. S. Development of solid dispersion system from milk thistle dry extract by solvent method. Drug development & registration. 2025;14(1):151–159. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2025-14-1-1971.Перес Б. А., Процюк А. П., Зеленцова А. Б., Каухова И. Е., Ароян М. В., Новикова Е. К. Разработка технологии получения фитосубстанции расторопши пятнистой плодов (Silybum marianum L.) в качестве компонента комплексной терапии заболеваний печени. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):101–110. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1582.Peres B. A., Procyuk A. P., Zelencova A. B., Kauhova I. E., Aroyan M. V., Novikova E. K. Development of Technology of Phytosubstantiation of Silybum marianum L. Fruits as a Component of Complex Therapy of Liver Diseases. Drug development & registration. 2023;12(4):101–110. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1582.Sharma A., Nagalli S. Chronic Liver Diseases. Florida: Stat-Pearls Publishing; 2023.Sharma A., Nagalli S. Chronic Liver Diseases. Florida: Stat-Pearls Publishing; 2023.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.