pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2025-14-4-2160pharmjournal-2235Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESЭффективность производного этилметилгидроксипиридина сукцината на модели интермиттирующей гипоксии в сравнении с референтным препаратомEfficacy of ethylmethylhydroxypyridine succinate derivative in a model of intermittent hypoxia in comparison with the reference drughttps://orcid.org/0000-0003-0869-3430ПлискоГ. А.PliskoG. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

grigoriyplisko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-4294-5531ОковитыйС. В.OkovitiyS. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-7559-186XБолотоваВ. Ц.BolotovaV. Ts.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0003-9212-0420ЕвгеньеваЕ. М.EvgenyevaE. M.

188663, Ленинградская область, Всеволожский район, г. п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, корп. 245

3/245, Zavodskaya str., Kuzmolovsky settlement, Vsevolozhski district, Leningrad region, 188663

https://orcid.org/0000-0001-7212-6903КурмазовН. С.KurmazovN. S.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А; 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 9

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022; 9, Akademika Pavlova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0003-1837-189XПятиизбянцевТ. А.PyatizbyantsevT. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8

6–8, L’va Tolstogo str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0006-1733-5204ЖуравлеваМ. В.ZhuravlevaM. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0007-7107-6669ТихаяМ. А.TikhayaM. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0007-5618-3183ПадеринаЕ. Е.PaderinaE. E.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical UniversityRussian FederationАкционерное общество «Научно-производственное объединение «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияJoint Stock Company "RMC "House Of Pharmacy"Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России); Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой Российской академии наук (ИМЧ РАН)РоссияSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University; N. P. Behtereva Institute of the Human Brain of the Russian Academy of SciencesRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical University (Pavlov University)Russian Federation202503122025144261269Copyright © Плиско Г.А., Ивкин Д.Ю., Оковитый С.В., Болотова В.Ц., Евгеньева Е.М., Курмазов Н.С., Пятиизбянцев Т.А., Журавлева М.В., Тихая М.А., Падерина Е.Е., 20252025Плиско Г.А., Ивкин Д.Ю., Оковитый С.В., Болотова В.Ц., Евгеньева Е.М., Курмазов Н.С., Пятиизбянцев Т.А., Журавлева М.В., Тихая М.А., Падерина Е.Е.Plisko G.A., Ivkin D.Y., Okovitiy S.V., Bolotova V.T., Evgenyeva E.M., Kurmazov N.S., Pyatizbyantsev T.A., Zhuravleva M.V., Tikhaya M.A., Paderina E.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2235Введение

Введение. Интермиттирующая гипоксия (ИГ) способствует свободнорадикальному окислению кислорода, что может предшествовать многим заболеваниям. Снижение физической активности, ишемические процессы в органах и нарушения на клеточном уровне, могут быть следствием прерывистой гипоксии. Актуальным является поиск потенциальных ЛС для коррекции данного процесса.

Цель

Цель. Сравнительное изучение эффективности активного метаболита этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС) – этилметилсульфапиридина (ЭМСП), с нативной молекулой на модели ИГ у мышей.

Материалы и методы

Материалы и методы. Введение исследуемых объектов осуществляли внутрибрюшинно в течение 14 дней – ЭМСП вводили в дозе 85 мг/кг, Мексидол® – в дозе 100 мг/кг. Длительную интермиттирующую гипоксию воспроизводили путем помещения животных в мембранный гипоксикатор. Устанавлен следующий режим в течение 14 дней: 6 % – содержание кислорода в гипоксической камере, продолжительность – 6 часов. Оценивали влияние препарата на динамическую нагрузку (тест «сила хвата»), параметры дыхания (показатели плетизмографа), поведенческие и когнитивные показатели (тесты «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт»), частоту сердечных сокращений и насыщение венозной крови кислородом, а также изучали потенциальный механизм действия методом ПЦР realtime.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Было выявлено, что ЭМСП проявлял эффективность по параметрам плетизмографии, в частности помогал адаптироваться организму к хроническому гипоксическому воздействию, что выражалось в значимых отличиях по показателям вдоха и выдоха от контрольной группы. Исследование поведенческих и когнитивных состояний выявили наличие тревожности, снижение исследовательской активности и увеличение подвижности животных во всех группах. У животных, которым вводили ЭМСП и Мексидол® данные параметры были менее выражены, чем в контрольной группе. Была отмечена тенденция к увеличению экспрессии гена, влияющего на комплекс убихинол-цитохром с-редуктазы, являющимся частью митохондриального дыхания.

Заключение

Заключение. Согласно результатам исследования, ЭМСП продемонстрировал защитные свойства, сравнимые с нативной молекулой ЭМГПС. Также была выявлена тенденция к усилению стимуляции гена UQCRC2 на фоне введения ЭМСП по сравнению с ЭМГПС.

Introduction

Introduction. Intermittent hypoxia (IH) promotes oxygen free radical oxidation, which may precede many diseases. Decreased physical activity, ischaemic processes in organs and disturbances at the cellular level, may be a consequence of intermittent hypoxia. It is important to search for potential drugs to correct this process.

Aim

Aim. Comparative study of the efficacy of the active metabolite of ethylmethylhydroxypyridine succinate (EMHPS), ethylmethylsulfapyridine (EMSP), with a native molecule in a model of IG in mice.

Materials and methods

Materials and methods. Test subjects were administered intraperitoneally for 14 days – EMSP was administered at a dose of 85 mg/kg, Mexidol® – at a dose of 100 mg/kg. Prolonged intermittent hypoxia was reproduced by placing animals in a membrane hypoxifier. The following conditions have been set for 14 days: 6 % – oxygen content in the hypoxic chamber, duration – 6 hours. The effect of the drug on dynamic load (grip strength test), respiratory parameters (plethysmograph parameters), behavioral and cognitive parameters (open field and elevated plus maze tests), heart rate and venous oxygen saturation were evaluated, and the potential mechanism of action was studied by real-time PCR.

Results and discussion

Results and discussion. It was found that EMSP was effective in terms of plethysmography parameters, in particular, it helped the body adapt to chronic hypoxic effects, which resulted in significant differences in inhalation and exhalation parameters from the control group. The study of behavioral and cognitive states revealed the presence of anxiety, decreased exploratory activity and increased mobility of animals in all groups. These parameters were less pronounced for animals treated with EMSP and Mexidol® than in the control group. There was a tendency to increase the expression of a gene affecting the ubiquinol-cytochrome c-reductase complex, which is a part of mitochondrial respiration.

Conclusion

Conclusion. According to the results of the study, EMSP showed comparable protective properties with a native molecule EMHPS. There was also a tendency to increase the stimulation of UQCRC2 gene against the background of EMSP administration compared with EMHPS.

интермиттирующая гипоксия3-оксипиридэтилметилсульфопиридинмышиUQCRC2intermittent hypoxia3-oxypyridineethylmethylsulfopyridinemiceUQCRC2Результаты статьи получены с использованием ресурсов федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России.The results of the paper were obtained using the resources of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Saint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University of the Ministry of Health of the Russian Federation.ReferencesKim A. E., Shustov E. B., Tsygan V. N., Belykh M. A., Okovityy S. V., Selizarova N. O., Napalkova S. M., Katkova E. B., Korablev R. V. Metabolic effects of long-term exposure to wave-like oxygen fasting of moderate severity. Russian Biomedical Research. 2023;8(2):4–11. DOI: 10.56871/RBR.2023.46.59.001.Kim A. E., Shustov E. B., Tsygan V. N., Belykh M. A., Okovityy S. V., Selizarova N. O., Napalkova S. M., Katkova E. B., Korablev R. V. Metabolic effects of long-term exposure to wave-like oxygen fasting of moderate severity. Russian Biomedical Research. 2023;8(2):4–11. DOI: 10.56871/RBR.2023.46.59.001.Badran M., Gozal D. Intermittent Hypoxia as a Model of Obstructive Sleep Apnea. Sleep Medicine Clinics. 2025;20(1):93–102. DOI: 10.1016/j.jsmc.2024.10.009.Badran M., Gozal D. Intermittent Hypoxia as a Model of Obstructive Sleep Apnea. Sleep Medicine Clinics. 2025;20(1):93–102. DOI: 10.1016/j.jsmc.2024.10.009.Burchakov D. I., Mayorov A. Yu. Intermittent hypoxia due to sleep apnea syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(10):16–21. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201711710116-21.Burchakov D. I., Mayorov A. Yu. Intermittent hypoxia due to sleep apnea syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(10):16–21. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201711710116-21.Soukhova G. K., Nozdrachev A. D. Neonatal intermittent hypoxia and age-related changes in control of cardiovascular function. Biological Communications. 2008;4:132–136. (In Russ.)Soukhova G. K., Nozdrachev A. D. Neonatal intermittent hypoxia and age-related changes in control of cardiovascular function. Biological Communications. 2008;4:132–136. (In Russ.)Misnikova I. V. Sleep apnea in endocrine disorders. Almanac of Clinical Medicine. 2016;44(4):493–500. (In Russ.) DOI: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-493-500.Misnikova I. V. Sleep apnea in endocrine disorders. Almanac of Clinical Medicine. 2016;44(4):493–500. (In Russ.) DOI: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-493-500.Gong L.-J., Wang X.-Y., Gu W.-Y., Wu X. Pinocembrin ameliorates intermittent hypoxia-induced neuroinflammation through BNIP3-dependent mitophagy in a murine model of sleep apnea. Journal of Neuroinflammation. 2020;17(1):337. DOI: 10.1186/s12974-020-02014-w.Gong L.-J., Wang X.-Y., Gu W.-Y., Wu X. Pinocembrin ameliorates intermittent hypoxia-induced neuroinflammation through BNIP3-dependent mitophagy in a murine model of sleep apnea. Journal of Neuroinflammation. 2020;17(1):337. DOI: 10.1186/s12974-020-02014-w.Punina A. A., Gribova N. P. Nocturnal intermittent hypoxia role in the development of cognitive disorders in patients with chronic cerebral ischemia. RMJ. 2024;4:18–22. (In Russ.)Punina A. A., Gribova N. P. Nocturnal intermittent hypoxia role in the development of cognitive disorders in patients with chronic cerebral ischemia. RMJ. 2024;4:18–22. (In Russ.)Lavie L. Oxidative stress in obstructive sleep apnea and intermittent hypoxia – Revisited – The bad ugly and good: implications to the heart and brain. Sleep Medicine Reviews. 2015;20:27–45. DOI: 10.1016/j.smrv.2014.07.003.Lavie L. Oxidative stress in obstructive sleep apnea and intermittent hypoxia – Revisited – The bad ugly and good: implications to the heart and brain. Sleep Medicine Reviews. 2015;20:27–45. DOI: 10.1016/j.smrv.2014.07.003.Liu X., Ma Y., Ouyang R., Zeng Z., Zhan Z., Lu H., Cui Y., Dai Z., Luo L., He C., Li H., Zong D., Chen Y. The relationship between inflammation and neurocognitive dysfunction in obstructive sleep apnea syndrome. Journal of Neuroinflammation. 2020;17(1):229. DOI: 10.1186/s12974-020-01905-2.Liu X., Ma Y., Ouyang R., Zeng Z., Zhan Z., Lu H., Cui Y., Dai Z., Luo L., He C., Li H., Zong D., Chen Y. The relationship between inflammation and neurocognitive dysfunction in obstructive sleep apnea syndrome. Journal of Neuroinflammation. 2020;17(1):229. DOI: 10.1186/s12974-020-01905-2.Uchiyama T., Ota H., Ohbayashi C., Takasawa S. Effects of Intermittent Hypoxia on Cytokine Expression Involved in Insulin Resistance. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(23):12898. DOI: 10.3390/ijms222312898.Uchiyama T., Ota H., Ohbayashi C., Takasawa S. Effects of Intermittent Hypoxia on Cytokine Expression Involved in Insulin Resistance. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(23):12898. DOI: 10.3390/ijms222312898.Jędrejko K., Catlin O., Stewart T., Muszyńska B. Mexidol, Cytoflavin, and succinic acid derivatives as antihypoxic, anti-ischemic metabolic modulators, and ergogenic aids in athletes and consideration of their potential as performance enhancing drugs. Drug Testing and Analysis. 2024;16(12):1436–1467. DOI: 10.1002/dta.3655.Jędrejko K., Catlin O., Stewart T., Muszyńska B. Mexidol, Cytoflavin, and succinic acid derivatives as antihypoxic, anti-ischemic metabolic modulators, and ergogenic aids in athletes and consideration of their potential as performance enhancing drugs. Drug Testing and Analysis. 2024;16(12):1436–1467. DOI: 10.1002/dta.3655.Voronina T. A., Litvinova S. A., Gladysheva N. A., Shulyndin A. V. The known and new ideas about the mechanism of action and the spectrum of effects of Mexidol. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatr. 2025;125(5):22–30. DOI: 10.17116/jnevro202512505122.Voronina T. A., Litvinova S. A., Gladysheva N. A., Shulyndin A. V. The known and new ideas about the mechanism of action and the spectrum of effects of Mexidol. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatr. 2025;125(5):22–30. DOI: 10.17116/jnevro202512505122.Voznyuk I. A., Kolomentsev S. V., Morozova E. M. The impact of therapy with Mexidol on neurological deficit and functional outcome in patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(12 vyp. 2):49–60. DOI: 10.17116/jnevro202312312249.Voznyuk I. A., Kolomentsev S. V., Morozova E. M. The impact of therapy with Mexidol on neurological deficit and functional outcome in patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(12 vyp. 2):49–60. DOI: 10.17116/jnevro202312312249.Smirnova K. V., Gildikov D. I. Comparative efficacy of antioxidant drugs in an in vitro experiment. Russian Veterinary Journal. 2021;2:37–40.Smirnova K. V., Gildikov D. I. Comparative efficacy of antioxidant drugs in an in vitro experiment. Russian Veterinary Journal. 2021;2:37–40.Ivkin D. Yu., Sukhanov D. S., Plisko G. A., Ivkina A. S., Krasnova M. V., Titovich I. A., Semivelichenko E. D., Stepanova I. L., Il’nickij V. P., Karpov A. A., Okovityi S. V., Karshin A. V. Antihypoxic activity of various ethylmethylhydroxypyridine salts. Molecular medicine. 2020;18(4):36–41. (In Russ.) DOI: 10.29296/24999490-2020-04-05.Ivkin D. Yu., Sukhanov D. S., Plisko G. A., Ivkina A. S., Krasnova M. V., Titovich I. A., Semivelichenko E. D., Stepanova I. L., Il’nickij V. P., Karpov A. A., Okovityi S. V., Karshin A. V. Antihypoxic activity of various ethylmethylhydroxypyridine salts. Molecular medicine. 2020;18(4):36–41. (In Russ.) DOI: 10.29296/24999490-2020-04-05.Plisko G. A. Nogaeva U. V., Semivelichenko E. D., Ivkin D. Yu., Titovich I. A., Flisyuk E. V., Demakova N. V., Ivkina A. S. Comparative efficacy of ethylmethylhydroxypyridine succinate derivatives in acute CCl 4 intoxication. Laboratory Animals for Science. 2021;2:3–9. (In Russ.) DOI: 10.29296/2618723X-2021-02-01.Plisko G. A. Nogaeva U. V., Semivelichenko E. D., Ivkin D. Yu., Titovich I. A., Flisyuk E. V., Demakova N. V., Ivkina A. S. Comparative efficacy of ethylmethylhydroxypyridine succinate derivatives in acute CCl 4 intoxication. Laboratory Animals for Science. 2021;2:3–9. (In Russ.) DOI: 10.29296/2618723X-2021-02-01.Bannow L. I., Bonaterra G. A., Bertoune M., Maus S., Schulz R., Weissmann N., Kraut S., Kinscherf R., Hildebrandt W. Effect of chronic intermittent hypoxia (CIH) on neuromuscular junctions and mitochondria in slow- and fast-twitch skeletal muscles of mice—the role of iNOS. Skeletal Muscle. 2022;12:6. DOI: 10.1186/s13395-022-00288-7.Bannow L. I., Bonaterra G. A., Bertoune M., Maus S., Schulz R., Weissmann N., Kraut S., Kinscherf R., Hildebrandt W. Effect of chronic intermittent hypoxia (CIH) on neuromuscular junctions and mitochondria in slow- and fast-twitch skeletal muscles of mice—the role of iNOS. Skeletal Muscle. 2022;12:6. DOI: 10.1186/s13395-022-00288-7.Andreeva N. N. Experimental and clinical aspects of the use of mexidol in hypoxia. Medical almanac. 2009;4:193–197. (In Russ.)Andreeva N. N. Experimental and clinical aspects of the use of mexidol in hypoxia. Medical almanac. 2009;4:193–197. (In Russ.)Ivanova E. A., Vasilchuk A. G., Matyushkin A. I., Voronina T. A. Effect of multiple-dose regimens of cyclooxygenase inhibitors and their combinations with mexidol on behavior in mature rats. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(1):33–40. (In Russ.) DOI: 10.37489/2587-7836-2023-1-33-40.Ivanova E. A., Vasilchuk A. G., Matyushkin A. I., Voronina T. A. Effect of multiple-dose regimens of cyclooxygenase inhibitors and their combinations with mexidol on behavior in mature rats. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(1):33–40. (In Russ.) DOI: 10.37489/2587-7836-2023-1-33-40.Avdeeva N. V. A study of neuroprotective properties of the MGLUR4 receptor agonist – ZC64-0001 in comparison with Mexidol. Research Results in Biomedicine. 2020;6(2):219–226. (In Russ.) DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-2-0-6.Avdeeva N. V. A study of neuroprotective properties of the MGLUR4 receptor agonist – ZC64-0001 in comparison with Mexidol. Research Results in Biomedicine. 2020;6(2):219–226. (In Russ.) DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-2-0-6.Bezawork-Geleta A., Rohlena J., Dong L., Pacak K., Neuzil J. Mitochondrial complex II: at the crossroads. Trends in Biochemical Sciences. 2017;42(4):312–325. DOI: 10.1016/j.tibs.2017.01.003.Bezawork-Geleta A., Rohlena J., Dong L., Pacak K., Neuzil J. Mitochondrial complex II: at the crossroads. Trends in Biochemical Sciences. 2017;42(4):312–325. DOI: 10.1016/j.tibs.2017.01.003.Wang D.-W., Su F., Zhang T., Yang T.-C., Wang H.-Q., Yang L.-J., Zhou F.-F., Feng M.-H. The miR-370/UQCRC2 axis facilitates tumorigenesis by regulating epithelial-mesenchymal transition in Gastric Cancer. Journal of Cancer. 2020;11(17):5042–5055. DOI: 10.7150/jca.45553.Wang D.-W., Su F., Zhang T., Yang T.-C., Wang H.-Q., Yang L.-J., Zhou F.-F., Feng M.-H. The miR-370/UQCRC2 axis facilitates tumorigenesis by regulating epithelial-mesenchymal transition in Gastric Cancer. Journal of Cancer. 2020;11(17):5042–5055. DOI: 10.7150/jca.45553.Bu L., Zhang L., Wang X., Du G., Wu R., Liu W. Association between NDUFS1 from urinary extracellular vesicles and decreased differential renal function in children with ureteropelvic junction obstruction. BMC Nephrology. 2024;25(1):158. DOI: 10.1186/s12882-024-03592-0.Bu L., Zhang L., Wang X., Du G., Wu R., Liu W. Association between NDUFS1 from urinary extracellular vesicles and decreased differential renal function in children with ureteropelvic junction obstruction. BMC Nephrology. 2024;25(1):158. DOI: 10.1186/s12882-024-03592-0.Weidner L. D., Kannan P., Mitsios N., Kang S. J., Hall M. D., Theodore W. H., Innis R. B., Mulder J. The expression of inflammatory markers and their potential influence on efflux transporters in drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy tissue. Epilepsia. 2018;59(8):1507–1517. DOI: 10.1111/epi.14505.Weidner L. D., Kannan P., Mitsios N., Kang S. J., Hall M. D., Theodore W. H., Innis R. B., Mulder J. The expression of inflammatory markers and their potential influence on efflux transporters in drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy tissue. Epilepsia. 2018;59(8):1507–1517. DOI: 10.1111/epi.14505.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.