197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А
14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022
197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А
14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022
197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А
14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022
Введение. Благодаря широкому спектру биологической активности транс-ресвератрол является перспективным кандидатом для создания лекарственных препаратов на его основе. Однако низкая растворимость в воде и химическая нестабильность субстанции при пероральном приеме ограничивает его применение в клинической практике. В связи с этим перспективно рассмотреть альтернативные системы доставки, лимитирующие эффект первого прохождения через печень.
Цель. Разработка и фармакотехнологическая оценка трансдермальных пластырей с ресвератролом.
Материалы и методы. Объект исследования – субстанция транс-ресвератрола (DSM, Швейцария). В качестве полимеров-носителей, обеспечивающих адгезию пластырей, рассматривали поливинилпирролидон (ПВП) различной молекулярной массы (К-17, К-30, К-90, USP, Dalian Sinobio Chemistry Co., Ltd., Китай) и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (BASF, Германия). Роль пластификатора выполнял полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ-400) (ООО ГК «РусХим», Россия). Натрия метабисульфит (Yantai Sodium Metabisulphite Co., Ltd., Китай) использовали как антиокислитель, а спирт этиловый 95%-й (ФС.2.1.0036, Р N003960/01, ООО «РОСБИО», Россия) – как растворитель компонентов матрицы. Полиэтилентерефталатная пленка толщиной 20 мкм была необходима для создания внешнего покровного слоя (подложки), антиадгезивная силиконизированная бумага – для защиты матриц. Пластыри готовили методом полива. Высушивание проводили в климатической камере HPP110 (Memmert, Германия). В рамках контроля качества готовых ТТС, согласно требованиям методики «FTM 8» руководства международной ассоциации FINAT, оценивали сопротивление сдвигу, а также проводили оценку липкости в соответствии с монографией «Methods of Adhesion Testing» Японской фармакопеи 18-го издания. Роль препарата сравнения выполнял трансдермальный пластырь Никоретте® (LTS Lohmann Therapy-Systems AG, Германия). Для изучения биофармацевтических свойств разработанных составов использовали тестер растворения ERWEKA DT 626 (ERWEKA GmbH, Германия) с диском-держателем. Оценку гигроскопичности матриц проводили при помощи сушильного шкафа BINDER FED 53 (BINDER GmbH, Германия). Результаты исследования анализировали стандартными методами статистики в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи РФ. Для сравнения показателей адгезии между группами проводили однофакторный дисперсионный анализ (One-way ANOVA, GraphPad Prism 8.0.2, США) при p < 0,0001.
Результаты и обсуждение. При сравнительной оценке сопротивления сдвигу было установлено, что увеличение толщины матрицы приводит к росту числа сдвиговых слоев, что снижает ее когезионную прочность. Введение высокомолекулярных ПВП К-30 и К-90 в рецептуру к ПВП К-17 обеспечивает концентрационно зависимое увеличение внутренней прочности композиции и повышает ее сопротивление сдвиговым деформациям, при этом оказывает негативное влияние на высвобождение действующего вещества из полимерной матрицы. Состав на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата иллюстрирует оптимальное сочетание адгезивных и биофармацевтических свойств.
Заключение. Исследование подтверждает, что разработка ТТС представляет собой сложный, многоэтапный процесс, требующий сбалансированного подхода к оптимизации состава. Критически важным аспектом является необходимость комплексной оценки нескольких ключевых показателей качества, поскольку модификация рецептуры, направленная на улучшение одних характеристик, может привести к ухудшению других. В рамках дальнейшей разработки пластырей с ресвератролом перспективно использовать матрицу на основе сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, а также рассмотреть возможность совершенствования состава на основе ПВП К-17 с целью улучшения его адгезионных характеристик.
Introduction. Due to its broad spectrum of biological activity, trans-resveratrol is a promising candidate for the development of pharmaceuticals. However, its low aqueous solubility and chemical instability when administered orally limit its clinical use. Therefore, alternative delivery methods that limit the first-pass effect through the liver are promising.
Aim. Development and pharmacotechnological evaluation of resveratrol transdermal patches.
Materials and methods. The object of the study was the substance trans-resveratrol (DSM, Switzerland). Polyvinylpyrrolidone (PVP) of various molecular weights (K-17, K-30, K-90, USP, Dalian Sinobio Chemistry Co., Ltd., China) and a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (BASF, Germany) were considered as carrier polymers that ensured the adhesion of the patches. Polyethyleneglycol-400 (PEG-400) (LLC GC "Ruskhim", Russia) served as a plasticizer. Sodium metabisulfite (Yantai Sodium Metabisulfite Co., Ltd, China) was used as an antioxidant, and ethyl alcohol 95 % (Pharmacopoeial Monograph 2.1.0036, Р N003960/01, ROSBIO LLC, Russia) served as a solvent for the matrix components. A 20-μm-thick polyethylene terephthalate film formed the outer coating layer (backing), and anti-adhesive siliconized paper protected the matrices. Patches were prepared using the casting method and dried in an HPP110 climatic chamber (Memmert, Germany). As part of the quality control of the finished TTS, shear resistance was assessed in accordance with the requirements of the FTM 8 methodology of the FINAT International Association Guidelines, and adhesion was assessed in accordance with the "Methods of Adhesion Testing" monograph of the 18th edition of the Japanese Pharmacopoeia. The Nicorette® transdermal patch (LTS Lohmann Therapy-Systems AG, Germany) served as the reference drug. An ERWEKA DT 626 dissolution tester (ERWEKA GmbH, Germany) with a holder disk was used to study the biopharmaceutical properties of the developed formulations. The hygroscopicity of the matrices was assessed using a BINDER FED 53 drying oven (BINDER GmbH, Germany). The test results were processed using elementary statistical methods in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation. To compare adhesion indices between groups, a one-way analysis of variance was performed (One-way ANOVA, GraphPad Prism 8.0.2, USA) at p < 0,0001.
Results and discussion. A comparative assessment of shear strength revealed that increasing matrix thickness leads to an increase in the number of shear layers, which reduces its cohesive strength. The introduction of high-molecular-weight PVP K-30 and K-90 into the PVP K-17 formulation provides a concentration-dependent increase in the composition's internal strength and enhances its resistance to shear deformations, but has a negative impact on the release of the active ingredient from the polymer matrix. The composition, based on a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate, demonstrates an optimal combination of adhesive and biopharmaceutical properties.
Conclusion. The study confirms that developing a TTS is a complex, multi-step process that requires a balanced approach to formulation optimization. A critical aspect is the need for a comprehensive assessment of several key quality indicators, as modifying the formulation to improve some characteristics may degrade others. For further development of resveratrol patches, it is promising to use a matrix based on a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate, and to consider optimizing the PVP K-17-based formulation to improve its adhesion properties.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.