pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2026-15-1-2218pharmjournal-2255Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYПрименение подхода «качество через проектирование» (QbD) для разработки состава таблеток пролонгированного действия на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрияApplication of the quality by design (QbD) approach for the development of composition of extended-release tablets based on sodium 4,4’-(propanediamido)dibenzoatehttps://orcid.org/0000-0001-9292-4240КоцурЮ. М.KotsurYu. M.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

uliya.kocur@spcpu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8077-2462ФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-5483-6626НаркевичИ. А.NarcevichI. A.

197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А

14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University2026020320261515361Copyright © Коцур Ю.М., Флисюк Е.В., Наркевич И.А., 20262026Коцур Ю.М., Флисюк Е.В., Наркевич И.А.Kotsur Y.M., Flisyuk E.V., Narcevich I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2255Введение

Введение. Фармацевтическая разработка представляет собой сложнейшую комплексную работу, основной целью которой является достижение целевого профиля качества продукта (Quality Target Product Profile, QTPP). QTPP формулируется на основании целого комплекса требований к препарату, включая фармакопейные, потребительские, фармакологические и пр. Традиционный эмпирический подход к разработке состава и технологии лекарственной формы в данном случае представляется трудо- и ресурсоемким, при этом не позволяет в полной мере достичь понимания всех процессов как с точки зрения технологии, так и с точки зрения дальнейших этапов жизненного цикла лекарственного препарата (ЛП). Подход «качество через проектирование» (QbD) позволяет оценить влияние факторов на процессы, что, в свою очередь, способствует проактивному управлению рисками и созданию робастных технологий.

Цель

Цель. Продемонстрировать комплексное применение инструментов QbD, включая экспертные системы (Sediment Delivery Model, SeDeM), планирование экспериментов (Design of Experiment, DoE) и анализ рисков, на примере разработки состава таблеток пролонгированного действия на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия.

Материалы и методы

Материалы и методы. В работе использована оригинальная активная фармацевтическая субстанция (АФС) – 4,4’-(пропандиамидо)дибензоат натрия, современные вспомогательные вещества и полимеры, обеспечивающие пролонгированное высвобождение (этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и пр.). На первом этапе для проектирования составов применялся метод SeDeM. На втором этапе для оптимизации профиля высвобождения использован скрининговый DoE.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Метод SeDeM позволил количественно определить и нивелировать риски, связанные с неудовлетворительными технологическими свойствами АФС. Были спроектированы и экспериментально подтверждены составы с удовлетворительными технологическими свойствами. В результате DoE установлено, что ГПМЦ обеспечивает наиболее полное и равномерное высвобождение (более 80 % за 12 ч), приближенное к кинетике высвобождения нулевого порядка.

Заключение

Заключение. Комплексное применение инструментов QbD позволило эффективно и обоснованно разработать робастный состав таблеток пролонгированного действия на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия, обеспечивающий как требуемые технологические свойства, так и требуемый профиль высвобождения.

Introduction

Introduction. Pharmaceutical development is a complex work, the main goal of which is to achieve the quality target product profile (QTPP). QTPP is formulated on the basis of a whole set of requirements for the drug, including pharmacopoeial, consumer, pharmacological, etc. The traditional empirical approach to the development of the composition and technology of the dosage form in this case seems to be labor and resource-intensive, while it does not fully achieve an understanding of all processes both from the point of view of technology and from the point of view of further stages of the life cycle of the drug. The Quality by Design (QbD) approach allows you to assess the impact of factors on processes, which, in turn, contributes to proactive risk management and the creation of robust technologies.

Aim

Aim. Demonstrate the comprehensive use of QbD tools, including expert systems (Sediment Delivery Model, SeDeM), experimental planning (Design of Experiment, DoE) and risk analysis, using the example of the development of prolonged-release tablets based on sodium 4,4’-(propanediamido)dibenzoate.

Materials and methods

Materials and methods. The paper uses the original active pharmaceutical ingredient (API) – sodium 4,4’-(propanediamido) dibenzoate, modern excipients and polymers that provide prolonged release (ethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, etc.). At the first stage, the SeDeM method was used to design the compositions. In the second step, screening DoE was used to optimize the release profile

Results and discussion

Results and discussion. The SeDeM method made it possible to quantify and neutralize the risks associated with the unsatisfactory technological properties of the API. Compositions with satisfactory technological properties were designed and experimentally confirmed. As a result of DoE, it was found that HPMC provides the most complete and uniform release (more than 80% in 12 hours), close to zero-order release kinetics.

Conclusion

Conclusion. The comprehensive use of QbD tools made it possible to effectively and reasonably develop a robust composition of prolonged-release tablets based on sodium 4,4’-(propanediamido) dibenzoate, providing both the required technological properties and the required release profile.

QbDQuality by Designцелевой профиль качествадизайн экспериментапролонгированное высвобождениеQbDQuality by Designtarget quality profileexperimental designprolonged releaseReferencesLurian S., Turdean L., Tomuta I. Risk assessment and experimental design in the development of a prolonged release drug delivery system with paliperidone. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:733–746. DOI: 10.2147/DDDT.S125323.Lurian S., Turdean L., Tomuta I. Risk assessment and experimental design in the development of a prolonged release drug delivery system with paliperidone. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:733–746. DOI: 10.2147/DDDT.S125323.Castillo Henríquez L., Vargas Zúñiga R., Carazo Berrocal G., Madrigal Redondo G., Calvo Guzmán B., Baltodano Viales E. Development of immediate release Rupatidine fumarate 10 mg tablets: A Quality by Design (QbD) approach. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2019;45(10):1674–1681. DOI: 10.1080/03639045.2019.1652637.Castillo Henríquez L., Vargas Zúñiga R., Carazo Berrocal G., Madrigal Redondo G., Calvo Guzmán B., Baltodano Viales E. Development of immediate release Rupatidine fumarate 10 mg tablets: A Quality by Design (QbD) approach. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2019;45(10):1674–1681. DOI: 10.1080/03639045.2019.1652637.Singh L., Sharma V. Implementation of Quality by Design Principles for the Evolution of optimized Sustained Release Drug Delivery System. Drug Delivery Letters. 2021;11:233–247. DOI: 10.2174/2210303111666210421121812.Singh L., Sharma V. Implementation of Quality by Design Principles for the Evolution of optimized Sustained Release Drug Delivery System. Drug Delivery Letters. 2021;11:233–247. DOI: 10.2174/2210303111666210421121812.Sousa A. S., Serra J., Estevens C., Costa R., Ribeiro A. J. A quality by design approach in oral extended release drug delivery systems: where we are and where we are going? Journalof Pharmaceutical Investigation. 2023;53:269–306. DOI: 10.1007/s40005-022-00603-w.Sousa A. S., Serra J., Estevens C., Costa R., Ribeiro A. J. A quality by design approach in oral extended release drug delivery systems: where we are and where we are going? Journalof Pharmaceutical Investigation. 2023;53:269–306. DOI: 10.1007/s40005-022-00603-w.Son A.-W., Kim H. C., Kim D.-H., Ahn J.-Y., Park Y.-J., Kim J.-E. Quality-by-design applied development of tianeptine sodium sustained-release once-a-day dosing tablet. Journal of Pharmceutical Investigation. 2025;55:497–519. DOI: 10.1007/s40005-024-00707-5.Son A.-W., Kim H. C., Kim D.-H., Ahn J.-Y., Park Y.-J., Kim J.-E. Quality-by-design applied development of tianeptine sodium sustained-release once-a-day dosing tablet. Journal of Pharmceutical Investigation. 2025;55:497–519. DOI: 10.1007/s40005-024-00707-5.Chauhan B., Lata K., Agnihotri J., Kumar D. Formulation of Nanocrystal Loaded Racecadotril Immediate Release Tablets Using Quality by Design – QbD Approach. Journal of Neonatal Surgery. 2025;14(16S):668–679.Chauhan B., Lata K., Agnihotri J., Kumar D. Formulation of Nanocrystal Loaded Racecadotril Immediate Release Tablets Using Quality by Design – QbD Approach. Journal of Neonatal Surgery. 2025;14(16S):668–679.Смехова И. Е., Шигарова Л. В., Андреева П. И., Флисюк Е. В., Дзюба А. С. Применение подхода Quality-by-Design для обоснования состава и технологии двухкомпонентных суппозиториев. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):142–149. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-142-149.Smekhova I. E., Shigarova L. V., Andreeva P. I., Flisyuk E. V., Dzyuba A. S. Application of Quality-by-Design approach to justify the composition and technology of two-component suppositories. Drug development & registration. 2022;11(4):142–149. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-142-149.Шмарова А. А., Пивоварова Н. С., Абросимова О. Н. Риск-ориентированный подход при получении и анализе свойств суспензионных культур клеток шлемника байкальского. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(3):47–56. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-3-47-56.Shmarova A. A., Pivovarova N. S., Abrosimova O. N. Risk-based approach in obtaining and analysing the characteristics of baikal skullcap suspension cultures. Drug development & registration. 2022;11(3):47–56. (In Russ.) DOI:10.33380/2305-2066-2022-11-3-47-56.Коцур Ю. М., Ладутько Ю. М., Наркевич И. А., Флисюк Е. В. Прогнозирование состава таблеток с пролонгированным высвобождением на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с применением метода SeDeM. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):54–62. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.Kotsur J. M., Ladytko J. M., Narkevich I. A., Flisyuk E. V. Prediction of the composition of prolonged release tablets based on 4,4’-(propandiamido) sodium dibenzoate using the SeDeM method. Drug development & registration. 2021;10(4):54–62. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.Коцур Ю. М., Флисюк Е. В., Сидоров К. О., Титович И. А., Наркевич И. А. Изучение влияния матрицеобразующих полимеров на скорость высвобождения 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия из таблеток. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):91–95. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1579.Kotsur Yu. M., Flisyuk E. V., Sidorov K. O., Titovich I. A., Narkevich I. A. Study of the Effect of Matrix-forming Polymers on the Release Rate of Sodium 4,4’-(propanediamido)dibenzoate from Tablets. Drug development & registration. 2023;12(4):91–95. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1579.Флисюк Е. В., Коцур Ю. М., Наркевич И. А., Смехова И. Е., Ивкин Д. Ю. Разработка методики проведения теста «Растворение» для таблеток 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с пролонгированным высвобождением. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):146–154. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-146-154.Flisyuk E. V., Kotsur J. M., Narkevich I. A., Smekhova I. E., Ivkin D. Yu. Development of the "Dissolution" test method for tablets of sodium 4,4’-(propanediamido)dibenzoate with sustained release. Drug development & registration. 2021;10(4):146–154. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-146-154.Голубев А. Н., Нгуен Т. Ш., Басевич А. В., Сорокин В. В., Каухова И. Е., Марченко А. Л., Смирнова Е. М. Подходы к разработке состава таблеток с использованием современного статистического программного обеспечения и концепции Quality-by-Design. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):45–48. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-3-45-48.Golubev A. N., Nguyen T. S., Basevich A. V., Sorokin V. V., Kaukhova I. E., Marchenko A. L., Smirnova E. M. Approaches to the Development of Drugs with the Use of Modern Statistical Software Concepts and Quality-by-Design. Drug development & registration. 2019;8(3):45–48. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-3-45-48.Терентьева О. А., Флисюк Е. В., Ивкин Д. Ю., Наркевич И. А. Разработка состава и технологии таблеток нового нейропротекторного средства с использованием дробного факторного эксперимента. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(1):18–22. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22.Terenteva O. A., Flisyuk E. V., Ivkin D. Yu., Narkevich I. A. Development of the Composition and Technology of New Neuroprotective Drug Tablets Using Fractional Factorial Design. Drug development & registration. 2020;9(1):18–22. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.