634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2
3, prospekt Lenina, Tomsk, 6340282, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3
3, prospekt Lenina, Tomsk, 634028
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3
3, prospekt Lenina, Tomsk, 634028
634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2
2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2
3, prospekt Lenina, Tomsk, 6340282, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050
634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3
3, prospekt Lenina, Tomsk, 634028
Введение. Нарушения в функционировании ЦНС, возникающие при хроническом употреблении этанола, часто связаны с угнетением полноценного нейрогенеза. При этом одними из ведущих сигнальных каскадов, задействованных в регуляции пролиферации и дифференцировки нейральных и нейрональных стволовых клеток, считаются GPCR/cAMP-зависимый путь и JAK/STAT-сигналинг. Очевидно, что поиск принципиально новых подходов к терапии этаноловой нейродегенерации, путем воздействия на внутриклеточные сигнальные молекулы, весьма актуален и востребован для практической медицины.
Цель. Целью данного исследования явилось изучение влияния ингибиторов JAC/STAT и GPCR/cAMP на психоневрологический статус мышей, состояние стволовых клеток нервной ткани и секрецию нейротрофинов глией в условиях хронического токсического поражения головного мозга.
Материал и методы. Исследования проведены на 90 мышах линии С57BL/6. Алкогольную нейродегенерацию моделировали введением per os 30%-го раствора С2Н5ОН в дозе 3 г/кг/сут в течение 8 недель. Ингибиторы JAC/STAT и GPCR/cAMP вводили подкожно 1 раз в сутки в течение 7 дней в дозе 15 и 10 мкг/кг соответственно. Психофармакологические эффекты блокаторов оценивали в тесте «Открытое поле» и по степени сохранности условного рефлекса пассивного избегания. Культуральными методами изучали содержание нейральных стволовых клеток и коммитированных нейрональных предшественников в субвентрикулярной зоне головного мозга, их пролиферативную активность и интенсивность созревания, исследовали продукцию нейротрофных факторов клетками глии.
Результаты и обсуждение. Введение ингибиторов JAC/STAT и GPCR/cAMP корригировало функциональные признаки патологии мозга алкогольного генеза (наблюдалась отмена изменений ориентировочно-исследовательского поведения). При этом курсовое применение ингибитора GPCR/cAMP нивелировало, а введение блокатора JAC/STAT усугубляло снижение уровня воспроизведения условного рефлекса пассивного избегания у алкоголизированных мышей. В группах животных, получавших ингибиторы JAC/STAT и GPCR/cAMP, отмечалось возрастание числа нейральных стволовых клеток и коммитированных нейрональных предшественников, сопровождающееся повышением их митотической активности и интенсивности специализации. Введение ингибитора GPCR/cAMP после моделирования этанолиндуцированного поражения головного мозга сопровождалось повышением секреции нейротрофинов астроцитами и микроглией.
Заключение. Полученные результаты указывают на перспективность разработки нового подхода к терапии хронического алкогольного поражения головного мозга путем таргетного воздействия на отдельные звенья системы внутриклеточной сигнальной трансдукции, в частности применение ингибиторов GPCR/cAMP.
Introduction. Impaired central nervous system function resulting from chronic ethanol consumption is often associated with suppressed neurogenesis. The GPCR/cAMP-dependent pathway and JAK/STAT signaling are considered to be among the key signaling cascades involved in regulating the proliferation and differentiation of neural and neuronal stem cells. Clearly, the search for fundamentally new approaches to treating ethanol-induced neurodegeneration by targeting intracellular signaling molecules is highly relevant and in demand in practical medicine.
Aim. The aim of this study was to investigate the effect of JAC/STAT and GPCR/cAMP inhibitors on the psychoneurological status of mice, the state of neural stem cells, and the secretion of neurotrophins by glia under conditions of chronic toxic brain injury.
Material and methods. The studies were conducted on 90 C57BL/6 mice. Alcohol-induced neurodegeneration was modeled by per os administration of 30 % C2H5OH solution at a dose of 3 g/kg/day for 8 weeks. JAC/STAT and GPCR/cAMP inhibitors were administered subcutaneously once a day for 7 days at a dose of 15 and 10 μg/kg, respectively. The psychopharmacological effects of the blockers were assessed in the open field test and by the degree of preservation of the conditioned passive avoidance reflex. The content of neural stem cells and committed neuronal precursors in the subventricular zone of the brain, their proliferative activity and maturation intensity were studied using cultural methods; the production of neurotrophic factors by glial cells was investigated.
Results and discussion. The introduction of JAC/STAT and GPCR/cAMP inhibitors corrected the functional signs of alcoholic brain pathology (changes in exploratory behavior were abolished). At the same time, the course use of a GPCR/cAMP inhibitor leveled out, and the introduction of a JAC/STAT blocker aggravated the decrease in the level of reproduction of the conditioned passive avoidance reflex in alcoholized mice. In the groups of animals receiving JAC/STAT and GPCR/cAMP inhibitors, an increase in the number of neural stem cells and committed neuronal precursors was observed, accompanied by an increase in their mitotic activity and intensity of specialization. The introduction of a GPCR/cAMP inhibitor after modeling ethanol-induced brain damage was accompanied by an increase in the secretion of neurotrophins by astrocytes and microglia.
Conclusion. The obtained results indicate the prospects of developing a new approach to the treatment of chronic alcohol-induced brain damage by targeting individual links in the intracellular signal transduction system, in particular, the use of GPCR/cAMP inhibitors.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.