pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2026-15-1-2245pharmjournal-2268Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESОстрая токсичность и фармакокинетические параметры 2-аминопиррола с противоопухолевой активностьюAcute toxicity and pharmacokinetic parameters of 2-aminopyrrole with antitumour activityhttps://orcid.org/0000-0002-7395-4951ЗыковаС. С.ZykovaS. S.

614990, Пермский край, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, Perm region, 614990

zykova.sv@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3174-3678КарпенкоЮ. Н.KarpenkoYu. N.

614990, Пермский край, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, Perm region, 614990

https://orcid.org/0000-0003-4427-310XЧащинаС. В.ChaschinaS. V.

614990, Пермский край, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, Perm region, 614990

https://orcid.org/0000-0003-0976-9951ИгидовН. М.IgidovN. M.

614990, Пермский край, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, Perm region, 614990

https://orcid.org/0000-0002-6312-2027ЛужанинВ. Г.LuzhaninV. G.

614990, Пермский край, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2

2, Polevaya str., Perm, Perm region, 614990

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)Perm State Pharmaceutical Academy202602032026151220226Copyright © Зыкова С.С., Карпенко Ю.Н., Чащина С.В., Игидов Н.М., Лужанин В.Г., 20262026Зыкова С.С., Карпенко Ю.Н., Чащина С.В., Игидов Н.М., Лужанин В.Г.Zykova S.S., Karpenko Y.N., Chaschina S.V., Igidov N.M., Luzhanin V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2268Введение

Введение. Одним из актуальных направлений современной фармации является создание высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Поиск противоопухолевых средств в связи с ростом онкологических заболеваний направлен на получение таргетных препаратов. Синтезированные в Пермской государственной фармацевтической академии производные 2-аминопиррола продемонстрировали высокую цитостатическую активность, обусловленную активизацией механизма апоптоза опухолевых клеток в М-фазе. В объеме доклинических исследований необходимо оценить острую токсичность и определить фармакокинетические параметры наиболее активного соединения 2-AНПК.

Цель

Цель. Изучение острой токсичности в опытах на мышах и крысах и фармакокинетических параметров 2-AНПК после однократного введения крысам линии Wistar.

Материалы и методы

Материалы и методы. Оценка острой токсичности при пероральном введении с вычислением LD50 методом пробит-анализа данных Finney проведена в опытах на белых нелинейных мышах и крысах линии Wistar. Фармакокинетические параметры 2-AНПК исследованы на крысах-самцах линии Wistar после введения соединения per os. Для количественного определения 2-AНПК в плазме крови животных использована валидированная методика на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. LD50 соединения при однократном пероральном введении определена на уровне 4434 мг/кг для мышей и 1547 мг/кг для крыс. Время достижения максимальной концентрации 2-AНПК в организме крыс при однократном введении 150 мг/кг составляет 2,90 ± 0,32 ч, период полувыведения соединения из организма – 4,50 ± 0,49 ч. Расчетная величина кажущегося объема распределения, значительно превышающая анатомический объем, указывает на преимущественное локализацию вещества во внесосудистом пространстве.

Заключение

Заключение. В ходе изучения острой токсичности на мышах установлено, что 2-AНПК относится к 4 классу токсичности (малотоксичные) по классификации Hodge и Sterner и 5 классу опасности химической продукции по воздействию на организм. В эксперименте на крысах проведена оценка фармакокинетических параметров 2-AНПК после перорального введения. Полученные данные показывают потенциальную возможность создания на основе нового производного 2-аминопиррола с доказанной противоопухолевой активностью лекарственной формы для перорального применения.

Introduction

Introduction. One of the most pressing areas of modern pharmacy is the creation of highly effective and safe drugs. The search for antitumor agents, driven by the increasing incidence of cancer, is focused on obtaining targeted drugs. 2-aminopyrrole derivatives synthesised at the Perm State Pharmaceutical Academy have demonstrated high cytostatic activity due to the activation of the mechanism of tumour cell apoptosis in the M phase. Preclinical studies should include toxicometry and determination of the pharmacokinetic parameters of the most active compound, 2-ANPC.

Aim

Aim. To study acute toxicity in experiments on mice and rats and the pharmacokinetic parameters of 2-ANPC after a single administration to Wistar line rats.

Materials and methods

Materials and methods. The assessment of acute toxicity upon oral administration, with LD50 calculation using Finney's probit analysis method, was conducted in experiments on white non-linear mice and Wistar line rats. The pharmacokinetic parameters of 2-ANPC were studied in male Wistar line rats after administration of the compound per os. A validated method based on high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry detection (HPLC-MS/MS) was used for the quantitative determination of 2-ANPC in the blood plasma of animals.

Results and discussion

Results and discussion. The LD50 of the compound after a single oral administration was determined to be 4434 mg/kg for mice and 1547 mg/kg for rats. The time to reach the maximum concentration of 2-ANPC in rats after a single administration of 150 mg/kg is 2,90 ± 0,32 h, and the half-life of the compound from the body is 4,50 ± 0,49 h. The calculated apparent volume of distribution, which significantly exceeds the anatomical volume, indicates the predominant localisation of the substance in the extravascular space.

Conclusion

Conclusion. The study of acute toxicity in mice established that 2-ANPK belongs to toxicity class 4 (low-toxicity substances) according to the Hodge and Sterner classification and to hazard class 5 of chemical products based on their impact on the body. In an experiment on rats, the pharmacokinetic parameters of 2-ANPC after oral administration were evaluated. The data obtained show the potential for developing an oral dosage form based on this new 2-aminopyrrole derivative with proven antitumor activity.

2-аминопирролыострая токсичностьфармакокинетика2-aminopyrrolesacute toxicitypharmacokineticsРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации «Разработка таргетных драг-кандидатов с высокой цитотоксической и противоопухолевой активностью на основе 2-аминопирролов» ZUNI-2025-0004.This work was supported by the Russian Ministry of Health's state assignment "Development of targeted drug candidates with high cytotoxic and antitumor activity based on 2-aminopyrroles" (ZUNI-2025-0004).ReferencesГалембикова А. Р., Дунаев П. Д., Бикиниева Ф. Ф., Мустафин И. Г., Копнин П. Б., Зыкова С. С., Мухутдинова Ф. И., Сарбазян Е. А., Бойчук С. В. Механизмы цитотоксической активности пиррол-карбоксамидов в отношении опухолевых клеточных сублиний с множественной лекарственной устойчивостью. Успехи молекулярной онкологии. 2023;10(3):59–71. DOI: 10.17650/2313-805X-2023-10-3-59-71.Galembikova A. R., Dunaev P. D., Bikinieva F. F., Mustafin I. G., Kopnin P. B., Zykova S. S., Muhutdinova F. I., Sarbazyan E. A., Boichuk S. V. Mechanisms of cytotoxic activity of pyrrole-carboxamides against multidrug-resistant tumor cell sublines. Advances in molecular oncology. 2023;10(3):59–71. (In Russ.) DOI: 10.17650/2313-805X-20231035971.Boichuk S., Galembikova A., Bikinieva F., Dunaev P., Aukhadieva A., Syuzov K., Zykova S., Igidov N., Ksenofontov A., Bocharov P. 2-APCAs, the Novel Microtubule Targeting Agents Active against Distinct Cancer Cell Lines. Molecules. 2021;26(3):616. DOI: 10.3390/molecules26030616.Boichuk S., Galembikova A., Bikinieva F., Dunaev P., Aukhadieva A., Syuzov K., Zykova S., Igidov N., Ksenofontov A., Bocharov P. 2-APCAs, the Novel Microtubule Targeting Agents Active against Distinct Cancer Cell Lines. Molecules. 2021;26(3):616. DOI: 10.3390/molecules26030616.Boichuk S., Galembikova A., Syuzov K., Dunaev P., Aukhadieva A., Zykova S., Igidov N., Gankova K., Novikova M., Kopnin P. The design, synthesis, and biological activities of pyrrole-based carboxamides: The novel tubulin inhibitors targeting the colchicine-binding site. Molecules. 2021;26(19):5780. DOI: 10.3390/molecules26195780.Boichuk S., Galembikova A., Syuzov K., Dunaev P., Aukhadieva A., Zykova S., Igidov N., Gankova K., Novikova M., Kopnin P. The design, synthesis, and biological activities of pyrrole-based carboxamides: The novel tubulin inhibitors targeting the colchicine-binding site. Molecules. 2021;26(19):5780. DOI: 10.3390/molecules26195780.Namdari R., Jones K., Chuang S. S., Van Cruchten S., Dincer Z., Downes N., Mikkelsen L. F., Harding J., Jäckel S., Jacobsen B., Kinyamu-Akunda J., Lortie A., Mhedhbi S., Mohr S., Schmitt M. W., Prior H. Species selection for nonclinical safety assessment of drug candidates: Examples of current industry practice. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021;126:105029. DOI: 10.1016/j.yrtph.2021.105029.Namdari R., Jones K., Chuang S. S., Van Cruchten S., Dincer Z., Downes N., Mikkelsen L. F., Harding J., Jäckel S., Jacobsen B., Kinyamu-Akunda J., Lortie A., Mhedhbi S., Mohr S., Schmitt M. W., Prior H. Species selection for nonclinical safety assessment of drug candidates: Examples of current industry practice. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021;126:105029. DOI: 10.1016/j.yrtph.2021.105029.Мирошниченко И. И., Кравцова О. Ю. Организация фармакокинетических исследований. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2021;3:12–19. DOI: 10.37489/2587-7836-2021-3-12-19.Miroshnichenko I. I., Kravtsova O. Y. Organizing of pharmacokinetic investigations. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2021;(3):12–19. (In Russ.) DOI: 10.37489/2587-7836-2021-3-12-19.Сюбаев Р. Д., Енгалычева Г. Н., Горячев Д. В., Соколов А. В., Чистяков В. В., Степанова Е. С. Экспертная оценка доклинических исследований токсикокинетики лекарственных средств (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(9):3–7.Syubaev R. D., Engalycheva G. N., Goryachev D. V., Sokolov A. V., Chistyakov V. V., Stepanova E. S. Expert evaluation of pre-clinical studies of the toxicokinetics of pharmaceuticals preparations (review). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(9):3–7. (In Russ.)Кривощеков С. В., Яновская Е. А., Гурто Р. В., Брюшинина О. С., Исаков Д. А., Зыкова А. В., Зюзькова Ю. Г., Гурьев А. М., Удут В. В., Белоусов М. В. Валидация биоаналитической методики определения и оценка фармакокинетики нового лекарственного средства на основе полисахарида аира болотного в эксперименте на лабораторных животных. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(4):190–201. DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-4-1795.Krivoshchekov S. V., Yanovskaya E. A., Gurto R. V., Bryushinina O. S., Isakov D. A., Zykova A. V., Zyuz’kova Yu. G., Guryev A. M., Udut V. V., Belousov M. V. Pharmacokinetics of a new drug based on polysaccharide from acorus calamus in an experiment on laboratory animals. Drug development & registration. 2024;13(4):190–201. (In Russ.) DO: 10.33380/2305-2066-2024-13-4-1795.Косман В. М., Карлина М. В., Макарова М. Н., Макаров В. Г. Сопоставление приёмов расчета фармакокинетических параметров в исследованиях с дизайном «животное-точка». Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;3:19–27. DOI: 10.37489/2587-7836-2023-3-19-27.Kosman V. M., Karlina M. V., Makarova M. N., Makarov V. G. Comparison of pharmacokinetic parameters calculation techniques in studies with animal-point design. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;3:19–27. (In Russ.) DOI: 10.37489/2587-7836-2023-3-19-27.Миронов А. Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2013. 944 с.Mironov A. N., editor. Guidelines for Conducting Preclinical Studies of Medicines. Moscow: Grif i K; 2013. 944 p. (In Russ.)Измеров Н. Ф., Саноцкий И. В., Сидоров К. К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М.: Медицина; 1977. 196 с.Izmerov N. F., Sanotsky I. V., Sidorov K. K. Toxicometric parameters of industrial poisons after a single exposure. Moscow: Medicine; 1977. 196 p. (In Russ.)Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003;37(3):32–34.Berezovskaya I. V. Classification of chemical substances by parameters of acute toxicity for parenteral routes of administration. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2003;37(3):32–34.Boichuk S., Syuzov K., Bikinieva F., Galembikova A., Zykova S., Gankova K., Igidov S., Igidov N. Computational-Based Discovery of the Anti-Cancer Activities of Pyrrole-Based Compounds Targeting the Colchicine-Binding Site of Tubulin. Molecules. 2022;27(9):2873. DOI: 10.3390/molecules27092873.Boichuk S., Syuzov K., Bikinieva F., Galembikova A., Zykova S., Gankova K., Igidov S., Igidov N. Computational-Based Discovery of the Anti-Cancer Activities of Pyrrole-Based Compounds Targeting the Colchicine-Binding Site of Tubulin. Molecules. 2022;27(9):2873. DOI: 10.3390/molecules27092873.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.