197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А
14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022
199178, г. Санкт-Петербург, 14 линия, д. 39;
190013, г. Санкт-Петербург, Московский проспект, д. 24–26/49, литера А
39, 14th Line, Saint-Petersburg, 199178;
Bldg. А, 24–26/49, Moskovsky prospekt, Saint-Petersburg, 190013
199178, г. Санкт-Петербург, 14 линия, д. 39;
190013, г. Санкт-Петербург, Московский проспект, д. 24–26/49, литера А
39, 14th Line, Saint-Petersburg, 199178;
Bldg. А, 24–26/49, Moskovsky prospekt, Saint-Petersburg, 190013
197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А
14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022
197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А
14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022
197022, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, литера А
14A, Professora Popova str., Saint-Petersburg, 197022
199178, г. Санкт-Петербург, 14 линия, д. 39;
190013, г. Санкт-Петербург, Московский проспект, д. 24–26/49, литера А
39, 14th Line, Saint-Petersburg, 199178;
Bldg. А, 24–26/49, Moskovsky prospekt, Saint-Petersburg, 190013
Введение. Многие соединения, содержащие тетразольный фрагмент, превосходят по эффективности известные противодиабетические препараты в доклинических исследованиях, а некоторые кандидаты уже находятся на стадии клинических испытаний. Широкое применение тетразольных производных для воздействия на диабет-ассоциированные мишени и терапии сопутствующих осложнений подтверждает перспективность данного каркаса для разработки новых эффективных противодиабетических средств.
Цель. Исследование (in silico, синтез, in vivo) ряда гибридных производных 5-фенилтетразола с целью выявления и последующей экспериментальной проверки перспективных соединений, обладающих гипогликемической и противожировой активностью.
Материалы и методы. Синтез гибридных гетероциклических соединений осуществлен путем ацилирования хлорангидридом (5-фенилтетразол-2-ил)уксусной кислоты ряда гетероциклических производных N-алкил-5-аминотетразола, 4-амино-4H-1,2,4-триазол-3-тиола и 2-гидразинил-4,6-диметилпиримидина.
Результаты и обсуждение. В результате in silico (PASS, докинг, скоринг) исследования биологической активности в ряду производных 5-фенилтетразола распознаны наиболее перспективные «гибридные» (полиядерные) гетероциклические соединения: N'-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)-ацетогидразид, N-(3-меркапто-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)-ацетамид, N-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)-ацетамид, N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)-ацетамид и N-трет-бутил-2-({1-[2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил) ацетамидо]-1H-тетразол-5-ил}тио)ацетамид. Эти соединения, по данным компьютерного прогноза, представляют интерес как потенциальные средства для фармакологической коррекции различных метаболических нарушений. Разработан и реализован рациональный метод синтеза указанных соединений, строение и индивидуальность которых доказаны с применением современных инструментальных физико-химических методов. В ходе in-vivo-исследований показано, что данные гетероциклические соединения проявляют гипогликемическую и выраженную противожировую активность.
Заключение. Проведенное исследование гибридных производных 5-фенилтетразола выявило выраженную гипогликемическую активность. Обнаружено, что гиполипидемическая активность в данном случае не связана напрямую с гипогликемическим эффектом, в отличие от закономерности, характерной для сенситайзера метформина.
Introduction. Many compounds containing a tetrazole component are superior in efficacy to other antidiabetic drugs in preclinical studies, and some candidates are already in current trials. The widespread use of tetrazole derivatives to target diabetes-associated targets and therapies that maintain their stability provide the basis for the development of new, effective antidiabetic agents.
Aim. A study (in silico, synthesis, in vivo) of a series of hybrid 5-phenyltetrazole derivatives was conducted to identify and conduct experimental validation of promising compounds exhibiting hypoglycemic and anti-fat activity.
Materials and methods. The synthesis of hybrid heterocyclic compounds was accomplished by acylation of a series of heterocyclic derivatives of N-alkyl-5-aminotetrazole, 4-amino-4H-1,2,4-triazole-3-thiol, and 2-hydrazinyl-4,6-dimethylpyrimidine with 5-phenyltetrazol-2-ylacetic acid chloride.
Results and discussion. As a result of in silico (PASS, docking, scoring) study of biological activity in a series of 5-phenyltetrazole derivatives, the most promising "hybrid" (polynuclear) heterocyclic compounds were identified: N'-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)-acetohydrazide, N-(3-mercapto-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)-acetamide, N-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)-acetamide, N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)-acetamide and N-tert-butyl-2-({1-[2-(5-phenyl-2H-tetrazol-2-yl)acetamido]-1H-tetrazol-5-yl}thio)acetamide. These predictions are of interest as potential computer-aided means for the pharmacological correction of various metabolic phenomena. A rational method for synthesizing these compounds was developed and implemented, the structure and individuality of which were demonstrated using modern instrumental physicochemical methods. In vivo studies demonstrated that these heterocyclic compounds exhibit hypoglycemic and pronounced anti-lipid activity.
Conclusion. The study of hybrid 5-phenyltetrazole derivatives revealed pronounced hypoglycemic activity. It was found that the anti-lipid activity in this case is not directly related to the hypoglycemic effect, unlike the manifestation characteristic of the sensitizer metformin.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.