pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2026-15-1-2089pharmjournal-2297Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка технологии получения гелей метронидазола с улучшенными биофармацевтическими свойствами на основе полимеров различной природыDevelopment of compositions and technology for obtaining metronidazole gels based on polymers of various naturehttps://orcid.org/0000-0002-1620-699XОленеваМ. С.OlenevaM. S.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

mar-usy@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1614-1070ГрихВ. В.GrikhV. V.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0009-0008-1472-732XКунинаТ. И.KuninaT. I.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0009-0006-7650-2041ВойткоМ. Ю.VoitkoM. Yu.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0009-0000-2586-4700ВоронинА. Н.VoroninA. N.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0001-5781-3844ТерскихК. А.TerskikhK. A.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-6686-8166СтанцовМ. И.StantsovM. I.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0001-6816-1319ЧитанаваК. Г.ChitanavaK. G.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0003-1775-4805НарышкинС. Р.NaryshkinS. R.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0001-8557-8829Краснюк (мл.)И. И.Krasnyuk (Jr.)I. I.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)2026020320261517383Copyright © Оленева М.С., Грих В.В., Кунина Т.И., Войтко М.Ю., Воронин А.Н., Терских К.А., Станцов М.И., Читанава К.Г., Нарышкин С.Р., Краснюк (мл.) И.И., 20262026Оленева М.С., Грих В.В., Кунина Т.И., Войтко М.Ю., Воронин А.Н., Терских К.А., Станцов М.И., Читанава К.Г., Нарышкин С.Р., Краснюк (мл.) И.И.Oleneva M.S., Grikh V.V., Kunina T.I., Voitko M.Y., Voronin A.N., Terskikh K.A., Stantsov M.I., Chitanava K.G., Naryshkin S.R., Krasnyuk (Jr.) I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2297Введение

Введение. На базе Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) изготовлены образцы мягкой лекарственной формы (МЛФ), а именно гели на основе полимеров-гелеобразователей различной природы, которые содержат твердую дисперсную систему (ТДС) метронидазола (МД). При разработке составов использовались следующие полимеры: карбопол-21, аммония метакрилата сополимер, гидроксиэтилцеллюлоза, гипромеллозы фталат, ксантановая камедь и альгинат натрия. Изучено влияние полимеров на высвобождение активной фармацевтической субстанции (АФС) из разработанных МЛФ. Изготовленные гели отличаются от промышленных аналогов, представленных на российском фармацевтическом рынке не только составами, но и улучшенными биофармацевтическими свойствами. Фармацевтическая доступность МД из разработанных образцов гелей не уступает доступности промышленных аналогов, а в отдельных случаях превышает ее. В перспективе это позволит уменьшить дозировку АФС и снизить степень проявления побочных эффектов на организм.

Цель

Цель. Разработать составы и технологические схемы получения гелей на основе твердых дисперсных систем метронидазола для наружного применения с использованием полимеров-гелеобразователей различной природы.

Материалы и методы

Материалы и методы. Субстанции: метронидазол, полиэтиленгликоль-400 (ПЭГ), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), карбопол Ультрез-21, аммония метакрилата сополимер, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гипромеллозы фталат, ксантановая камедь, альгинат натрия, гидроксид натрия, натрия бензоат, вода очищенная. Получение гелей проводилось в несколько этапов: предварительное растворение и набухание гелеобразователя; добавление нейтрализующего агента к гелеобразователю (для карбопола Ультрез-21); приготовление ТДС – раствора МД в ПЭГ; добавление хелатирующего агента – ЭДТА; перемешивание массы до образования гомогенного геля. Полученные гели исследовали согласно ОФС.1.4.1.0008 «Мягкие лекарственные формы», ОФС.1.2.1.0004 «Ионометрия» Государственной фармакопеи РФ. Срок годности и условия хранения определяли согласно ОФС.1.1.0009.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Получено 6 образцов гелей различного состава, содержащих исследуемую АФС МД. В каждом составе присутствовал полимер-гелеобразователь определенного происхождения (синтетический, полусинтетический или природный). Высвобождение АФС в диализную среду из разработанных лекарственных форм (ЛФ) не уступало данному параметру промышленных аналогов, а в отдельных случаях оказалось выше, чем у образцов сравнения промышленного производства. Экспериментально определены показатели стабильности и pH гелей.

Заключение

Заключение. Результатом исследования является получение составов и технологии изготовления МЛФ – гелей МД с улучшенными биофармацевтическими свойствами.

Introduction

Introduction. Samples of a soft medicinal form (SMF) – specifically gels based on polymers of various natures serving as gelling agents – have been produced at the base of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). These gels contain a solid disperse system (SDS) of metronidazole (MD). The following polymers were used in developing the formulations: carbopol-21, ammonium methacrylate copolymer, hydroxyethylcellulose, hypromellose phthalate, xanthan gum and sodium alginate. The effect of polymers on the release of the active pharmaceutical ingredient (API) from the developed SDFs has been studied. The produced gels differ from commercial analogs available on the Russian pharmaceutical market not only in their composition but also in their enhanced biopharmaceutical properties. The pharmaceutical availability of MD from the developed gel samples is not inferior to that of industrial analogues and, in some cases, even exceeds it.

Aim

Aim. To develop compositions and process flow charts for producing gels based on solid metronidazole dispersions for external use using various types of gelling agents.

Materials and methods

Materials and methods. Substances: metronidazole, polyethyleneglycol-400 (PEG), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), carbopol ultrez 21, ammonium methacrylate copolymer, hydroxyethylcellulose (HEC), hypromellose phthalate, xanthan gum, sodium alginate, sodium hydroxide, sodium benzoate, purified water. The gels were produced in several stages: preliminary dissolution and swelling of the gelling agent; addition of a neutralizing agent to the gelling agent (for carbopol ultrez 21); preparation of a SDS solution of MD with PEG; the addition of a chelating agent – EDTA; mixing the mass until a homogeneous gel is formed. The obtained gels were investigated according to GPhM.1.4.1.0008 Ointments, GPhM.1.2.1.0004 Ionometry. Shelf life and storage conditions were determined according to GPhM.1.10009.15.

Results and discussions

Results and discussions. Six samples of gels of different compositions containing the studied API were obtained. Each composition contained a gelling polymer of a certain origin (synthetic, semi-synthetic or natural). The release of the API into the dialysis medium from the developed dosage forms (DF) was not inferior to this parameter of industrial analogues, and in some cases it was higher than that of industrial comparison samples. The stability and pH of the gels were experimentally determined.

Conclusion

Conclusion. The research result is the development of compositions and manufacturing technology for SMF – metronidazole (MD) gels with improved biopharmaceutical properties.

метронидазолмягкая лекарственная формагельгелеобразовательполимервысвобождениеmetronidazolesoft dosage formgelgelling agentpolymerreleaseReferencesАвтина Н. В. Разработка состава и технологии аппликационной лекарственной формы антимикотического и антибактериального действия. Polish Journal of Science. 2021;44–1(44):18–19.Avtina N. V. Development of the composition and technology of an application dosage form with antifungal and antibacterial action. Polish Journal of Science. 2021;44–1(44):18–19. (In Russ.)Болдина М. С., Грих В. В., Краснюк И. И. Изучение влияния полимеров различной природы на микрокристаллоскопическую картину производного имидазола в мягких лекарственных формах. В сб.: Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования по материалам XLVIII Международной научно-практической конференции. 2021.Boldina M. S., Grikh V. V., Krasnyuk I. I. Study of the influence of polymers of various natures on the microcrystallographic pattern of an imidazole derivative in soft dosage forms. In: Modern Medicine: New Approaches and Current Research Based on the Proceedings of the XLVIII International Scientific and Practical Conference. 2021. (In Russ.)Краснюк (мл ). И. И., Беляцкая А. В., Краснюк И. И., Степанова О. И., Кузьменко А. Н., Луценко С. В., Касимовская Н. А., Матюшин А. А., Мазяркин Е. В., Воробьев А. Н., Нестеренко Е. П. Влияние полимеров на физико-химические свойства бензонала в твердых дисперсиях. Вестник Московского университета. Серия 2: Химия. 2021;62(1):44–48.Krasnyuk (Jr.) I. I., Beliatskaya A. V., Krasnyuk I. I., Stepanova O. I., Kuzmenko A. N., Lucenko S. V., Kasimovskaya N. A., matyushin A. A., Mazyarkin E. V., Vorob'yov A. N., Nesterenko E. P. Effect of polymers on the physical and chemical properties of benzonal in solid dispersions. Moscow University Bulletin. Series 2. Chemistry. 2021;62(1):44–48. (In Russ.)Беляцкая А. В., Кашликова И. М., Елагина А. О., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И., Степанова О. И. Нитрофураны для наружного применения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2):38–47. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-38-47.Beliatskaya A. V., Kashlikova I. M., Elagina А. O., Krasnyuk (jr.) I. I., Krasnyuk I. I., Stepanova O. I. Nitrofurans for External Use (Review). Drug development & registration. 2019;8(2):38–47. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-38-47.Краснюк И. И., Нарышкин С. Р., Краснюк И. И., Беляцкая А. В., Степанова О. И., Бобров И. С., Янкова В. Г., Рау Д. В., Воробьев А. Н. Влияние твердых дисперсий на растворимость метронидазола. Фармация и фармакология. 2021;9(3):195–204. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-195-204.Krasnyuk (Jr.) I. I., Naryshkin S. R., Krasnyuk I. I., Belyatskaya A. V., Stepanova O. I., Bobrov I. S., Yankova V. G., Rau J. V., Vorobiev A. N. Effect of solid dispersions on the solubility of metronidazole. Pharmacy & Pharmacology. 2021;9(3):195–204. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-195-204.Грих В. В. Разработка лекарственных форм нифедипина с применением твердых дисперсий. Дис. ... канд. фарм. наук. Москва. 2018. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/razrabotka-lekarstvennykh-form-nifedipina-s-primeneniem-tverdykh-dispersii. Ссылка активна на 29.04.2025.Grikh V. V. Development of dosage forms of nifedipine using solid dispersions. [Dissertation.] Moscow. 2018. Available at: https://www.dissercat.com/content/razrabotka-lekarstvennykh-form-nifedipina-s-primeneniem-tverdykh-dispersii. Accessed: 29.04.2025. (In Russ.)Грих В. В., Краснюк (мл.) И. И., Степанова О. И., Беляцкая А. В., Краснюк И. И., Тарасов В. В., Козин Д. А., Нестеренко Е. П. Разработка мягких лекарственных форм, содержащих твердые дисперсии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;1:36–38.Grih V. V., Krasnyuk (jr.) I. I., Stepanova O. I., Belyatskaya A. V., Krasnyuk I. I., Tarasov V. V., Kozin D. A., Nesterenko E. P. Development of producing soft medicinal forms containing solid dispersion. Drug development & registration. 2018;(1):36–38. (In Russ.)Дерябин В. А., Фарафонтова Е. П. Физическая химия дисперсных систем: учебное пособие. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та; 2015. 88 с.Deryabin V. A., Farafontova E. P. Physical chemistry of dispersed systems: a tutorial. Ekaterinburg: Izdatelstvo Uralskogo universiteta; 2015. 88 p. (In Russ.)Кашликова И. М. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм производных нитрофурана. Дис. ... канд. фарм. наук. Москва. 2020. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/razrabotka-sostava-i-tekhnologii-myagkikh-lekarstvennykh-form-proizvodnykh-nitrofurana. Ссылка активна на 29.04.2025.Kashlikova I. M. Development of the composition and technology of soft dosage forms of nitrofuran derivatives. [Dissertation.] Moscow. 2020. Available at: https://www.dissercat.com/content/razrabotka-sostava-i-tekhnologii-myagkikh-lekarstvennykh-form-proizvodnykh-nitrofurana. Accessed: 29.04.2025. (In Russ.)Кочеровец В. И. Актуальные вопросы теории и практики применения топических препаратов метронидазола в дерматологии. Антибиотики и Химиотерапия. 2019;64(7–8):38–43. DOI: 10.24411/0235-2990-2019-100043.Kocherovets V. I. Theory and Practice of the Use of Metronidazole Topical Preparations in Dermatology. Antibiotics and Chemotherapy. 2019;64(7–8):38–43. (In Russ.) DOI: 10.24411/0235-2990-2019-100043.Краснюк (мл.) И. И., Нарышкин С. Р., Беляцкая А. В., Тарасов В. В., Степанова О. И., Краснюк И. И., Грих В. В., Овсянникова Л. В., Мазяркин Е. В., Воробьев А. Н. Метронидазол – 60 лет применения. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2020;1:81–90.Krasnyuk (ml.) I. I., Naryshkin S. R., Belyackaya A. V., Tarasov V. V., Stepanova O. I., Krasnyuk I. I., Grih V. V., Ovsyannikova L. V., Mazyarkin E. V., Vorob'yov A. N. Metronidazole – 60 years of use. Bulletin of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. 2020;1:81–90.Силаева С. Ю., Беленова А. С., Сливкин А. И., Чупандина Е. Е., Нарышкин С. Р., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И. Применение твердых дисперсных систем в фармации. Конденсированные среды и межфазные границы. 2020;22(2):173–181. DOI: 10.17308/kcmf.2020.22/2820.Silaeva S. Y., Belenova A. S., Slivkin A. I., Chupandina E. E., Naryshkin S. R., Krasnyuk (Jr.) I. I., Krasnyuk I. I. Use of Solid Dispersion Systems in Pharmacy. Condensed Matter and Interphases. 2020;22(2):173–181. DOI: 10.17308/kcmf.2020.22/2820.Беляцкая А. В., Кашликова И. М., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И., Степанова О. И., Воробьев А. Н. Разработка состава и технологии геля с твердой дисперсией нитрофурала. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(10):55–58. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-10-55-58.Belyatskaya A. V., Kashlikova I. M., Krasnyuk (Jr.) I. I., Krasnyuk I. I., Stepanova O. I., Vorob’ev A. N. Development of composition and production technology of gels containing solid dispersion of nitrofural. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(10):55–58. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-10-55-58.Елагина А. О., Беляцкая А. В., Краснюк (мл.) И. И., Краснюк И. И., Степанова О. И., Воробьев А. Н., Фатеева Т. В. Разработка шипучих гранул с твердой дисперсией фуразолидона. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(1):75–81. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-1-75-81.Elagina A. O., Beliatskaya A. V., Krasnyuk (Jr.) I. I., Krasnyuk I. I., Stepanova O. I., Vorob'yov A. N., Fateeva T. V. Development of Effervescent Granules with Solid Dispersion of Furazolidone. Drug development & registration. 2022;11(1):75–81. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-1-75-81.Bhalani D. V., Nutan B., Kumar A., Singh Chandel A. K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. DOI: 10.3390/biomedicines10092055.Bhalani D. V., Nutan B., Kumar A., Singh Chandel A. K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. DOI: 10.3390/biomedicines10092055.Kumari L., Choudhari Y., Patel P., Gupta G. D., Singh D., Rosenholm J. M., Bansal K. K., Kurmi B. D. Advancement in Solubilization Approaches: A Step towards Bioavailability Enhancement of Poorly Soluble Drugs. Life. 2023;13(5):1099. DOI: 10.3390/life13051099.Kumari L., Choudhari Y., Patel P., Gupta G. D., Singh D., Rosenholm J. M., Bansal K. K., Kurmi B. D. Advancement in Solubilization Approaches: A Step towards Bioavailability Enhancement of Poorly Soluble Drugs. Life. 2023;13(5):1099. DOI: 10.3390/life13051099.Patel K., Shah S., Patel J. Solid dispersion technology as a formulation strategy for the fabrication of modified release dosage forms: A comprehensive review. DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;30(1):165–189. DOI: 10.1007/s40199-022-00440-0.Patel K., Shah S., Patel J. Solid dispersion technology as a formulation strategy for the fabrication of modified release dosage forms: A comprehensive review. DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;30(1):165–189. DOI: 10.1007/s40199-022-00440-0.Tran T. T. D., Tran P. H. L. Molecular Interactions in Solid Dispersions of Poorly Water-Soluble Drugs. Pharmaceutics. 2020;12(8):745. DOI: 10.3390/pharmaceutics12080745.Tran T. T. D., Tran P. H. L. Molecular Interactions in Solid Dispersions of Poorly Water-Soluble Drugs. Pharmaceutics. 2020;12(8):745. DOI: 10.3390/pharmaceutics12080745.Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.