119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991
119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991
119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991
119049, г. Москва, вн. тер. г. Муниципальный Округ Якиманка, пр-кт Ленинский, д. 9
9, Leninsky ave., Moscow, vet. g. Yakimanka Municipal District, 119049
119991, г. Москва, Ленинские горы, д. 1
1, Leninskie Gory, Moscow, 119991
119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991
Введение. Контроль генерации распределения свойств гранул продукта, в частности распределения размеров, плотности и морфологии частиц, в технологии влажного гранулирования является сложным процессом, в котором одновременно происходит ряд явлений, которые в совокупности контролируют указанные фармацевтико-технологические свойства смесей. Разработанная расчетная модель процесса гранулирования позволит создавать и проектировать процессы с уменьшенным уровнем затрат, без трудоемкой экспериментальной проверки в различных масштабах работы. Понимание того, как равномерно распределить связующее вещество с помощью расчетной модели, не только поможет контролировать распределение зародышей гранул, но и приведет к более управляемому технологическому процессу. Одним из критериев устойчивой расчетной модели процесса гранулирования является уменьшение неликвидных партий продуктов, не соответствующих спецификациям.
Цель. Применение разработанной расчетной модели для оптимизации процесса гранулирования твердых лекарственных форм.
Материалы и методы. Для разработки расчетной модели процесса гранулирования были использованы и объединены формулы определения насыпной плотности до и после уплотнения, краевого угла смачивания, насыпной плотности, эффективной пористости, уравнения гидродинамики Козени – Кармана, модифицированное дифференциальное уравнение Лукаса – Уошберна, уравнения скорости распыления и движения частиц в зоне распыления, времени проникновения капли в порошковый слой и безразмерного потока распыления. Объектом исследования экспериментального подтверждения разработанной расчетной модели процесса гранулирования являлся порошок лекарственного средства, содержащий активную фармацевтическую субстанцию на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана – ТСТ-9 и подлежащий дальнейшему таблетированию. В качестве увлажнителей в экспериментальных исследованиях рассматривали использование следующих жидкостей: воды очищенной и раствора гипромеллозы. Вязкость образцов измерялась с помощью вибровискозиметра SV-10 (A&D, Япония). Экспериментальное гранулирование проводилось в установке с псевдоожиженным слоем. Для определения показателей качества смеси и гранул использовались тестер сыпучести ручной с цифровым измерителем высоты EFT-01 (Electrolab, Индия) и тестер насыпной плотности ETD-1020 (Electrolab, Индия). Поверхностное натяжение гранулирующих жидкостей измерялось на тензиометре К6 по методу отрыва кольца (метод дю Нуи) (KRÜSS GmbH, Германия).
Результаты и обсуждение. Впервые представлен алгоритм вычисления параметров расчетной модели процесса гранулирования, времени проникновения капли, которое контролируется фармацевтико-технологическими характеристиками состава лекарственной формы, и безразмерного потока распыления, который регулируется параметрами процесса. Их установленные значения позволили осуществить прогноз поведения гранул и выход продукта.
Заключение. В данной работе продемонстрировано применение расчетной модели для прогнозируемого получения гранул на примере разработки технологии получения лекарственного средства на основе активной фармацевтической субстанции, являющейся производным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана – ТСТ-9. В результате проектируемые значения расчетной модели имели подтверждение в экспериментальных исследованиях гранулирования в установке с псевдоожиженным слоем с применением различных увлажняющих жидкостей.
Introduction. Controlling the generation of the distribution of the properties of product granules, in particular the size distribution, density and morphology of particles in wet granulation technology is a complex process in which a number of phenomena occur simultaneously, which collectively control the specified pharmaceutical and technological properties of mixtures. The developed computational model of the granulation process will allow you to create and design processes with a reduced cost level of expensive, time-consuming experimental verification at various scales of work. Understanding how to evenly distribute the binder using a computational model will not only help control the distribution of granule nuclei, but will also lead to a more manageable technological process. One of the criteria for a stable calculation model of the granulation process is the reduction of illiquid batches of products that do not meet specifications.
Aim. Application of the developed computational model to optimize the granulation process of solid dosage forms.
Materials and methods. To develop a computational model of the granulation process, formulas for determining the bulk density before and after compaction, the wetting edge angle, bulk density, effective porosity, the Kozeni – Karman hydrodynamics equations, the modified Lucas – Washburn differential equation, the equations of spray velocity and particle motion in the spray zone, the time of penetration of a drop into a powder layer and the dimensionless spray flow. The object of the experimental confirmation of the developed computational model of the granulation process was the powder of a medicinal product containing an active pharmaceutical substance based on a derivative of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan – TST-9 and subject to further tableting. The following liquids were considered as humidifiers in experimental studies: purified water and hypromellose solution. The viscosity of the samples was measured using a vibration viscometer SV-10 (A&D, Japan). Experimental granulation was carried out in an installation with a fluidized bed. To determine the quality indicators of the mixture and granules, a manual flowability tester with a digital height meter EFT-01 (Electrolab, India) and a bulk density tester were used ETD-1020 (Electrolab, India). The surface tension of granulating liquids was measured on a K6 tensiometer using the ring separation method (the due Nui method) (KRÜSS GmbH, Germany).
Results and discussion. An algorithm is presented for calculating the parameters of the computational model of the granulation process, the time of droplet penetration, which is controlled by the pharmaceutical and technological characteristics of the composition of the dosage form, and the dimensionless spray flow, which is regulated by the process parameters. Their established values made it possible to predict the behavior of granules and product yield.
Conclusion. In this paper, the application of a computational model for the predicted production of granules is demonstrated by the example of the development of a technology for obtaining a drug based on an active pharmaceutical substance that is a derivative of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan – TST-9. As a result, the projected values of the computational model were confirmed in experimental studies of granulation in a fluidized bed installation using various moisturizing liquids.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.