Введение. Матричные таблетки обладают большим потенциалом в качестве пероральной системы доставки лекарственного средства благодаря своей простоте, снижению риска системной токсичности и минимальной вероятности эффекта разделения дозы. Основываясь на дизайне экспериментов DoE, методология поверхности отклика охватывает генерацию полиномиальных уравнений и отклика в экспериментальной области для определения оптимального состава лекарственной формы. Традиционно разработчики подбирают оптимальные составы, изменяя одну переменную за раз, и этот метод отнимает много времени. Однако многие эксперименты не достигают своей цели, поскольку они не продуманы и не разработаны должным образом, и даже лучший анализ данных не может компенсировать отсутствие планирования. Поэтому важно понимать влияние переменных в составе фармацевтического продукта на качество, используя минимальное количество экспериментальных испытаний и переменных для разработки оптимизированного состава с помощью установленных статистических инструментов.

Цель. Разработка состава матричной таблетки модифицированного высвобождения на основе производного 3,6,9-триазатрициклотетрадекана с помощью методологии поверхности отклика

Материалы и методы. Объектом исследования является соединение – кандидат в лекарственное средство QM-25, производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана. Для разработки состава матричной таблетки на основе QM-25 применяли полный 23-факторный эксперимент. Матричные таблетки были получены методом прямого прессования на ротационном прессе после надлежащего смешивания подходящих соотношений различных гидрофильных полимеров в качестве модификаторов высвобождения с другими вспомогательными веществами. С целью вычисления прочности на раздавливание приготовленных матричных таблеток использовался тестер твердости таблеток. Исследования высвобождения in vitro проводились на аппарате для растворения II «Лопастная мешалка» при 50 об/мин и температуре 37 ± 0,5 °C в две стадии для лекарственных препаратов 2 группы в соответствии с ОФС.1.4.2.0014 Государственной фармакопеи РФ XV издания. Полнота высвобождения состава через 2 ч 45 мин в % и твердость таблетки на раздавливание в Н были выбраны как отклики системы факторного плана. Для выбора оптимального состава и оценки влияния эффектов различных переменных на измеренные отклики было использовано уравнение математической модели, включающее независимые переменные и их взаимодействия для различных измеренных откликов, сгенерированных дизайном 23. Аппроксимация данных и регрессионные параметры были вычислены с использованием встроенного модуля «Анализ данных» ПО Microsoft Excel. Для построения уравнения регрессии в ПО Microsoft Excel осуществлялось построение матрицы с помощью функции корреляции.

Результаты и обсуждение. Представлен алгоритм методологии поверхности отклика на основе регрессионной модели. Каждый коэффициент отклика пространства проектных параметров изучался на предмет его статистической значимости. Были выделены факторы, имеющие значения в интервале p < 0,05. С помощью регрессионной модели были установлены коэффициенты регрессии основных факторов, оказывающих влияние на высвобождение и прочность на раздавливание в уравнении модели, были выведены уравнения зависимости факторов от откликов, парное влияние количества альгината натрия и карбомера 940 на единицу лекарственной формы. Влияние основных эффектов (факторов) на исследованные составы было проанализировано с помощью пространства проектных параметров с визуализацией в трехмерном пространстве. Для выбора оптимального состава с желаемыми откликами был применен метод численной оптимизации, основанный на подходе получения желаемых значений, что позволило осуществить выбор оптимальных значений содержания вспомогательных веществ на единицу модельного состава лекарственной формы.

Заключение. С помощью метода проектирования – построения пространства проектных параметров – было изучено влияние множества параметров состава матричной таблетки с помощью небольшого количества экспериментов. Математическая связь между факторами Х и показателями отклика Y была установлена с помощью вычисленной модели регрессии для твердой лекарственной формы на основе производного 3,6,9-триазатрициклотетрадекана. Вычисленные факторные зависимости с помощью модели регрессии позволили установить оптимальный модельный состав твердой лекарственной формы с модифицированным высвобождением для дальнейших экспериментальных исследований, значения прочности на раздавливание которого находились в доверительном интервале, допустимом для таблеток с использованным диаметром пуансона, а результаты кинетики растворения демонстрировали характер поведения модифицированного высвобождения.