115409, г. Москва, Каширское шоссе, д. 31
31, Kashirskoe shosse, Moscow, 115409
115409, г. Москва, Каширское шоссе, д. 31
31, Kashirskoe shosse, Moscow, 115409
115409, г. Москва, Каширское шоссе, д. 31
31, Kashirskoe shosse, Moscow, 115409
125047, г. Москва, Миусская площадь, д. 9
9, Miusskaya ploshchad', Moscow, 125047
123098, г. Москва, ул. Живописная, д. 46, стр. 8
46/8, Zhivopisnaya str., Moscow, 123098
123098, г. Москва, ул. Живописная, д. 46, стр. 8
46/8, Zhivopisnaya str., Moscow, 123098
Введение. Разработка парентеральных депо-форм лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением действующего вещества является критически важным направлением в терапии хронических заболеваний, таких как онкология, шизофрения и сахарный диабет. Эти формы обеспечивают повышенную приверженность лечению, поддержание стабильной концентрации в плазме крови и снижение частоты инъекций. Однако их создание сопряжено с технологическими и фармакокинетическими сложностями, включая нелинейное высвобождение действующего вещества и высокую межиндивидуальную вариабельность.
Цель. Систематический анализ и обобщение современных методологических подходов к математическому моделированию фармакокинетики парентеральных лекарственных препаратов с пролонгированным высвобождением.
Материалы и методы. Проведен целенаправленный поиск публикаций в базах данных PubMed, Google Scholar и Scopus за период 2015–2025 гг. с использованием булевых операторов и сочетаний ключевых слов. В обзор включены данные по клинически применяемым пролонгированным парентеральным формам, а также по полимерным носителям (PLGA, гидрогели, in situ гели, гибридные системы). Для иллюстрации инструментальных подходов рассмотрены компартментные ФК-модели, PBPK-модели и модели на основе методов машинного обучения.
Результаты и обсуждение. Обобщены характерные особенности фармакокинетических профилей парентеральных депо-форм, включающие фазы начального выброса, задержки, контролируемого высвобождения и позднего угасания, а также их взаимосвязь с физико-химическими свойствами носителя и лекарственного вещества. Показана связь вариабельности профиля с сочетанием технологических параметров (размер частиц, состав и архитектура полимера), места и способа введения, а также индивидуальными характеристиками пациента. Продемонстрированы возможности нелинейных смешанных эффектов, PBPK-подхода и моделей, основанных на машинном обучении, для описания меж- и внутрисубъектной вариабельности, проведения симуляций режимов дозирования и in silico оптимизации разработок. Сформулирована базовая система обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ), отражающая последовательное высвобождение из разных фракций депо и последующее распределение и элиминацию препарата.
Заключение. Математическое моделирование фармакокинетики парентеральных пролонгированных форм является ключевым инструментом концепции MIDD (Model-Informed Drug Development), позволяющим интегрировать механистические знания о высвобождении, абсорбции и распределении с клиническими данными. Предложенная базовая структура ОДУ-модели могут служить методологическим каркасом для разработки и адаптации моделей к конкретным препаратам, что способствует оптимизации состава лекарственной формы, режимов дозирования и сокращению объема дорогостоящих in vivo исследований.
Introduction. The development of parenteral depot formulations of drugs with modified release is a critical area in the treatment of chronic diseases such as cancer, schizophrenia, and diabetes. These formulations improve treatment adherence, maintain stable plasma concentrations, and reduce the frequency of injections. However, their development is fraught with technological and pharmacokinetic challenges, including nonlinear release of the active ingredient and high interindividual variability.
Aim. To systematically analyze and summarize current methodological approaches to mathematical modeling of the pharmacokinetics of parenteral long-acting drug formulations.
Materials and methods. A targeted literature search was conducted in PubMed, Google Scholar, and Scopus for the period 2015–2025 using Boolean operators and combinations of relevant keywords. The review includes data on clinically used long-acting parenteral formulations as well as on polymeric carriers (PLGA, hydrogels, in situ gels, and hybrid systems). To illustrate instrumental approaches, we consider compartmental PK models, PBPK models, and models based on machine learning methods.
Results and discussion. The characteristic features of pharmacokinetic profiles of parenteral depot formulations are summarized, including the phases of initial burst, lag phase, controlled release, and late decay, as well as their relationship with the physicochemical properties of the carrier and the drug substance. The variability of the profile is shown to be associated with a combination of technological parameters (particle size, polymer composition and architecture), injection site and route of administration, and individual patient characteristics. The capabilities of nonlinear mixed-effects models, PBPK approaches, and machine learning-based models are demonstrated for describing inter- and intraindividual variability, performing simulations of dosing regimens, and supporting in silico optimization of formulation development. A basic system of ordinary differential equations (ODEs) is proposed that reflects sequential release from different depot fractions followed by distribution and elimination of the drug.
Conclusion. Pharmacokinetic modeling of parenteral long-acting formulations is a key instrument within the MIDD (Model-Informed Drug Development) concept, enabling integration of mechanistic knowledge on release, absorption, and distribution with clinical data. The proposed basic ODE model structure can serve as a methodological framework for developing and adapting models for specific drug products, thereby supporting optimization of formulation composition and dosing regimens and reducing the extent of costly in vivo studies.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.