pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2026-15-2-2186pharmjournal-2343Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESИсследование влияния метформина в малых дозах на поведенческие характеристики и биохимические показатели половозрелых крысStudy of the effect of metformin in small doses on the behavioral characteristics and biochemical parameters of ratshttps://orcid.org/0009-0007-3795-1407ХафизоваА. З.HafizovaA. Z.

420012, Приволжский федеральный округ, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

49, Butlerova str., Kazan, Republic of Tatarstan, Volga Federal District, 420012

https://orcid.org/0000-0001-5773-867XНикитинД. О.NikitinD. O.

420012, Приволжский федеральный округ, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

49, Butlerova str., Kazan, Republic of Tatarstan, Volga Federal District, 420012

https://orcid.org/0000-0002-5316-8902СадыковаР. Г.SadykovaR. G.

420012, Приволжский федеральный округ, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

49, Butlerova str., Kazan, Republic of Tatarstan, Volga Federal District, 420012

https://orcid.org/0009-0008-8002-645XГавриловаВ. Б.GavrilovaV. B.

420012, Приволжский федеральный округ, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

49, Butlerova str., Kazan, Republic of Tatarstan, Volga Federal District, 420012

https://orcid.org/0000-0001-6219-6246НикитинаА. В.NikitinaA. V.

420012, Приволжский федеральный округ, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

49, Butlerova str., Kazan, Republic of Tatarstan, Volga Federal District, 420012

https://orcid.org/0000-0002-0916-2853МустафинР. И.MoustafineR. I.

420012, Приволжский федеральный округ, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

49, Butlerova str., Kazan, Republic of Tatarstan, Volga Federal District, 420012

ruslan.mustafin@kazangmu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3515-0845СеминаИ. И.SeminaI. I.

420012, Приволжский федеральный округ, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

49, Butlerova str., Kazan, Republic of Tatarstan, Volga Federal District, 420012

irina.semina@kazangmu.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России)Kazan State Medical University of the Ministry of Health of Russia202611062026152137145Copyright © Хафизова А.З., Никитин Д.О., Садыкова Р.Г., Гаврилова В.Б., Никитина А.В., Мустафин Р.И., Семина И.И., 20262026Хафизова А.З., Никитин Д.О., Садыкова Р.Г., Гаврилова В.Б., Никитина А.В., Мустафин Р.И., Семина И.И.Hafizova A.Z., Nikitin D.O., Sadykova R.G., Gavrilova V.B., Nikitina A.V., Moustafine R.I., Semina I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2343Введение

Введение. Метформин – пероральное противодиабетическое средство с известным профилем эффективности и безопасности. В настоящее время появляется все больше данных о влиянии метформина на функции ЦНС в малых дозах, не связанных с гипогликемическим действием, с целью воздействия на процесс старения и сопутствующих возраст-ассоциированных заболеваний. Однако сведений о влиянии метформина на поведенческие характеристики и когнитивные функции здорового организма недостаточно.

Цель

Цель. Исследование влияния метформина в малых дозах на поведенческие характеристики и некоторые биохимические показатели сыворотки крови (уровень глюкозы, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) половозрелых крыс.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на 72 крысах-самцах линии Wistar массой 200–250 г. После 30-дневного введения метформина в дозах 35 и 70 мг/кг было проведено поведенческое тестирование. Для исследования влияния на процессы обучения и памяти применяли установку «Т-образный лабиринт», для изучения пространственной памяти – «Водный лабиринт Морриса». Установки «Приподнятый крестообразный лабиринт» и «Экстраполяционное избавление» применяли для оценки влияния метформина на состояние тревожности крыс. Для оценки влияния на физическую активность крыс применяли комплекс «Ротарод». Измерение биохимических показателей сыворотки крови крыс проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе DIRUI CS-300B.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Установлено, что 30-дневное введение метформина в обеих дозах (35 и 70 мг/кг) улучшало процессы обучения и памяти в тесте «Т-образный лабиринт» (р < 0,05). Кроме того, введение метформина в малых дозах (35 и 70 мг/кг) способствовало развитию анксиолитического эффекта в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» и «Экстраполяционное избавление» (р < 0,05). Показано, что введение метформина (70 мг/кг) улучшало мышечную выносливость крыс в тесте «Ротарод» (р < 0,05) на фоне неизменного уровня глюкозы.

Заключение

Заключение. Результаты проведенных исследований определяют направление дальнейшего исследования по изучению возможности применения метформина в дозах, не оказывающих гипогликемического действия, для коррекции тревожных и когнитивных нарушений при патологических состояниях ЦНС, в том числе в процессе физиологического старения.

Introduction

Introduction. Metformin is an oral antidiabetic drug with a known efficacy and safety profile. Currently, there is more data on the effect of metformin on central nervous system functions in small doses, not associated with hypoglycemic effects to influence the aging process and concomitant age-related diseases. However, there is insufficient information about the effect of metformin on the behavioral characteristics and cognitive functions of a healthy body.

Aim

Aim. Investigation of the effect of metformin in small doses on behavioral characteristics and some biochemical parameters of blood serum (glucose, cholesterol, and low-density lipoprotein (LDL) levels) in rats.

Materials and methods

Materials and methods. The study was performed on 72 male rats weighing 200–250 g of the Wistar line. Behavioral testing was performed after 30 days of metformin administration at doses of 35 and 70 mg/kg. The «T-maze test» installation was used to study the effects on learning and memory processes, and the «Water maze test» was used to study spatial memory. The «Elevated plus-maze test» and «Extrapolation escape task» settings were used to assess the effect of metformin on anxiety in rats. «The Rotarod» complex was used to assess the effect on the physical activity of rats. The biochemical parameters of rat blood serum were measured using an automatic DIRUI CS-300B biochemical analyzer.

Results and discussion

Results and discussion. It was found that 30-day administration of metformin in both doses (35 and 70 mg/kg) improved learning and memory processes in «T-maze test» test (p < 0.05). In addition, administration of metformin in small doses (35 and 70 mg/kg) It contributed to the development of the anxiolytic effect in «Elevated plus-maze» test and «Extrapolation escape task» tests (p < 0.05). It was shown that the administration of metformin (70 mg/kg) improved muscle endurance in «Rotarod» test (p < 0.05) against the background of unchanged glucose levels.

Conclusion

Conclusion. The results of the conducted studies determine the direction of further research on the possibility of using metformin in small doses that do not have a hypoglycemic effect for the correction of anxiety and cognitive disorders in pathological conditions of the CNS, including in the process of physiological aging.

когнитивные функциитревожностьмышечная выносливостьметформинмалые дозыполовозрелые крысыcognitive functionsanxietymuscular endurancemetforminlow dosesratsРабота выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 23-25-00333).The work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (project No. 23-25-00333).ReferencesХафизова А. З., Семина И. И., Никитин Д. О., Мустафин Р. И. Перспективы применения противодиабетического средства метформина как способ замедления биологического старения и возраст-ассоциированных заболеваний. Казанский медицинский журнал. 2025;106(1):105–116. DOI: 10.17816/KMJ382686105.Hafizova A. Z., Semina I. I., Nikitin D. O., Mustafin R. I. Perspectives for the use of the antidiabetic drug metformin as a strategy to slow biological aging and age-related diseases. Kazan Medical Journal. 2025;106(1):105–116. (In Russ.) DOI: 10.17816/KMJ382686.Хафизова А. З., Семина И. И. Изучение возможности применения метформина при интраназальном введении для коррекции поведенческих и когнитивных дисфункций половозрелых крыс. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2025;(1):35–42. DOI: 10.37489/2587-7836-2025-1-35-42.Hafizova A. Z., Semina I. I., Study of the possibility of using metformin by intranasal administration for the correction of behavioral and cognitive dysfunctions of rats. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2025;(1):35–42. (In Russ.) DOI: 10.37489/2587-7836-2025-1-35-42.Markowicz–Piasecka M., Sikora J., Szydłowska A., Skupień A., Mikiciuk-Olasik E., Huttunen K. M. Metformin – a Future Therapy for Neurodegenerative Diseases. Pharmaceutical Research. 2017;34(12):2614–2627. DOI: 10.1007/s11095-017-2199-y.Markowicz–Piasecka M., Sikora J., Szydłowska A., Skupień A., Mikiciuk-Olasik E., Huttunen K. M. Metformin – a Future Therapy for Neurodegenerative Diseases. Pharmaceutical Research. 2017;34(12):2614–2627. DOI: 10.1007/s11095-017-2199-y.Li Z., Zhang Z., Ren Y., Wang Y., Fang J., Yue H., Ma S., Guan F. Aging and age-related diseases: from mechanisms to therapeutic strategies. Biogerontology. 2021;22(2):165–187. DOI: 10.1007/s10522-021-09910-5.Li Z., Zhang Z., Ren Y., Wang Y., Fang J., Yue H., Ma S., Guan F. Aging and age-related diseases: from mechanisms to therapeutic strategies. Biogerontology. 2021;22(2):165–187. DOI: 10.1007/s10522-021-09910-5.Moskalev A., Guvatova Z., De Almeida Lopes I., Beckett C. W., Kennedy B. K., De Magalhaes J. P., Makarov A. A. Targeting aging mechanisms: pharmacological perspectives. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2022;33(4):266–280. DOI: 10.1016/j.tem.2022.01.007.Moskalev A., Guvatova Z., De Almeida Lopes I., Beckett C. W., Kennedy B. K., De Magalhaes J. P., Makarov A. A. Targeting aging mechanisms: pharmacological perspectives. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2022;33(4):266–280. DOI: 10.1016/j.tem.2022.01.007.LaMoia T. E., Shulman G. I. Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action. Endocrine Reviews. 2021;42(1):77–96. DOI: 10.1210/endrev/bnaa023.LaMoia T. E., Shulman G. I. Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action. Endocrine Reviews. 2021;42(1):77–96. DOI: 10.1210/endrev/bnaa023.Triggle C. R., Mohammed I., Bshesh K., Marei I., Ye K., Ding H., MacDonald R., Hollenberg M. D., Hill M. A. Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022;133:155223. DOI: 10.1016/j.metabol.2022.155223.Triggle C. R., Mohammed I., Bshesh K., Marei I., Ye K., Ding H., MacDonald R., Hollenberg M. D., Hill M. A. Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022;133:155223. DOI: 10.1016/j.metabol.2022.155223.Li N., Zhou T., Fei E. Actions of Metformin in the Brain: A New Perspective of Metformin Treatments in Related Neurological Disorders. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(15):8281. DOI: 10.3390/ijms23158281.Li N., Zhou T., Fei E. Actions of Metformin in the Brain: A New Perspective of Metformin Treatments in Related Neurological Disorders. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(15):8281. DOI: 10.3390/ijms23158281.Mohammed I., Hollenberg M. D., Ding H., Triggle C. R. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:718942. DOI: 10.3389/fendo.2021.718942.Mohammed I., Hollenberg M. D., Ding H., Triggle C. R. A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug That Enhances Healthspan and Extends Lifespan. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:718942. DOI: 10.3389/fendo.2021.718942.Guo J., Huang X., Dou L., Yan M., Shen T., Tang W., Li J. Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions and treatments. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7(1):391. DOI: 10.1038/s41392-022-01251-0.Guo J., Huang X., Dou L., Yan M., Shen T., Tang W., Li J. Aging and aging-related diseases: from molecular mechanisms to interventions and treatments. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7(1):391. DOI: 10.1038/s41392-022-01251-0.Foretz M., Guigas B., Viollet B. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinology. 2023;19(8):460–476. DOI: 10.1038/s41574-023-00833-4.Foretz M., Guigas B., Viollet B. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinology. 2023;19(8):460–476. DOI: 10.1038/s41574-023-00833-4.Fan J., Li D., Chen H.-S., Huang J.-G., Xu J.-F., Zhu W.-W., Chen J.-G., Wang F. Metformin produces anxiolytic-like effects in rats by facilitating GABA A receptor trafficking to membrane. British Journal of Pharmacology. 2019;176(2):297–316. DOI: 10.1111/bph.14519.Fan J., Li D., Chen H.-S., Huang J.-G., Xu J.-F., Zhu W.-W., Chen J.-G., Wang F. Metformin produces anxiolytic-like effects in rats by facilitating GABA A receptor trafficking to membrane. British Journal of Pharmacology. 2019;176(2):297–316. DOI: 10.1111/bph.14519.Kang M., Liu H., Hui J., Gou Y., Zhou R., Liu Y., Liu C., Shi P., Wang B., Wen Y., Cheng B., Jia Y., Li C., Zhang F. Metformin use on the risks of depression and anxiety in people with type 2 diabetes. Communications Medicine. 2025;5(1):302. DOI: 10.1038/s43856-025-01006-2.Kang M., Liu H., Hui J., Gou Y., Zhou R., Liu Y., Liu C., Shi P., Wang B., Wen Y., Cheng B., Jia Y., Li C., Zhang F. Metformin use on the risks of depression and anxiety in people with type 2 diabetes. Communications Medicine. 2025;5(1):302. DOI: 10.1038/s43856-025-01006-2.Morsli S., Bellantuono I. The use of geroprotectors to prevent multimorbidity: Opportunities and challenges. Mechanisms of Ageing and Development. 2021;193:111391. DOI: 10.1016/j.mad.2020.111391.Morsli S., Bellantuono I. The use of geroprotectors to prevent multimorbidity: Opportunities and challenges. Mechanisms of Ageing and Development. 2021;193:111391. DOI: 10.1016/j.mad.2020.111391.Aghaalikhani N., Goodarzi M. T., Latifi Z., Farimani A. R., Fattahi A. Effects of Different Doses of Metformin on Serum Fatty Acid Composition in Type 2 Diabetic Rats. Avicenna Journal of Medical Biochemistry. 2017;5(1):22–28. DOI: 10.15171/ajmb.2017.04.Aghaalikhani N., Goodarzi M. T., Latifi Z., Farimani A. R., Fattahi A. Effects of Different Doses of Metformin on Serum Fatty Acid Composition in Type 2 Diabetic Rats. Avicenna Journal of Medical Biochemistry. 2017;5(1):22–28. DOI: 10.15171/ajmb.2017.04.Tahmi M., Benitez R., Luchsinger J. A. Metformin as a Potential Prevention Strategy for Alzheimer’s Disease and Alzheimer’s Disease Related Dementias. Journal of Alzheimer's Disease. 2024;101(s1):S345–S356. DOI: 10.3233/JAD-240495.Tahmi M., Benitez R., Luchsinger J. A. Metformin as a Potential Prevention Strategy for Alzheimer’s Disease and Alzheimer’s Disease Related Dementias. Journal of Alzheimer's Disease. 2024;101(s1):S345–S356. DOI: 10.3233/JAD-240495.Allard J. S., Perez E. J., Fukui K., Carpenter P., Ingram D. K., de Cabo R. Prolonged metformin treatment leads to reduced transcription of Nrf2 and neurotrophic factors without cognitive impairment in older C57BL/6J mice. Behavioral Brain Research. 2016;301:1–9. DOI: 10.1016/j.bbr.2015.12.01.Allard J. S., Perez E. J., Fukui K., Carpenter P., Ingram D. K., de Cabo R. Prolonged metformin treatment leads to reduced transcription of Nrf2 and neurotrophic factors without cognitive impairment in older C57BL/6J mice. Behavioral Brain Research. 2016;301:1–9. DOI: 10.1016/j.bbr.2015.12.01.Wu C. Y. C., Lerner F. M., Couto e Silva A., Possoit H. E., Hsieh T.-H., Neumann J. T., Minagar A., Lin H. W., Lee R. H. C. Utilizing the Modified T-Maze to Assess Functional Memory Outcomes After Cardiac Arrest. Journal of Visualized Experiments. 2018;(131):56694. DOI: 10.3791/56694.Wu C. Y. C., Lerner F. M., Couto e Silva A., Possoit H. E., Hsieh T.-H., Neumann J. T., Minagar A., Lin H. W., Lee R. H. C. Utilizing the Modified T-Maze to Assess Functional Memory Outcomes After Cardiac Arrest. Journal of Visualized Experiments. 2018;(131):56694. DOI: 10.3791/56694.Семина И. И., Байчурина А. З., Никитин Д. О., Никитина А. В., Мустафин Р. И., Хуторянский В. В. Поведенческая фармакология как основной подход в изучении эффективности потенциальных психотропных средств: анализ современных методов (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):161–181. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-161-181.Semina I. I., Baichurina A. Z., Nikitin D. O., Nikitina A. V., Moustafine R. I., Khutoryanskiy V. V. Behavioral Pharmacology as the Main Approach to Study the Efficiency of Potential Psychotropic Drugs: Analysis of Modern Methods (Review). Drug development & registration. 2023;12(1):161–181. (In Russ.). DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-161-181.Титович И. И., Радько С. В., Лисицкий Д. С., Оковитый С. В, Болотова В. Ц., Бельская А. В., Михайлова М. В., Сысоев Ю. И. Изучение влияния производного аминоэтанола на когнитивные функции лабораторных животных. Биомедицина. 2017;3:102–110.Titovich I. A., Radko S. V., Lisitskiy D. S., Okovitiy S. V., Bolotova V. Ts., Belskaya A. V., Mikhailova M. V., Sysoev Yu. I. The study of the effect of the aminoethanol derivative on cognitive functions of laboratory animals. Journal of Biomedicine. 2017;3:102–110. (In Russ.).Шустов Е. Б., Оковитый С. В., Болотова В. Ц., Ким А. Е. Батарея тестов для изучения адаптогенного действия биологически активных веществ в доклинических исследованиях. Формулы Фармации. 2021;3(2):10–25. DOI: 10.17816/phf65230.Shustov E. B., Okovityi S. V., Bolotova V. T., Kim T. E. Battery of tests for studying the adaptogenic effects of biologically active substances in preclinical trials. Pharmacy Formulas. 2021;3(2):10–25. (In Russ.). DOI:10.17816/phf65230.Forouzandeh F., Salazar G., Patrushev N., Xiong S., Hilenski L., Fei B., Alexander R. W. Metformin Beyond Diabetes: Pleiotropic Benefits of Metformin in Attenuation of Atherosclerosis. Journal of the American Heart Association. 2014;3(6):e001202. DOI: 10.1161/JAHA.114.001202.Forouzandeh F., Salazar G., Patrushev N., Xiong S., Hilenski L., Fei B., Alexander R. W. Metformin Beyond Diabetes: Pleiotropic Benefits of Metformin in Attenuation of Atherosclerosis. Journal of the American Heart Association. 2014;3(6):e001202. DOI: 10.1161/JAHA.114.001202.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.