pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2026-15-2-2318pharmjournal-2355Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESФармакологическое управление выживаемостью ГАМКергических нейронов в условиях острой ишемии: возможности нового производного гидроксипиридинаPharmacological management of GABAergic neurons survival in ischemic conditions: the role of a novel hydroxypyridine compoundhttps://orcid.org/0000-0001-5300-5700ТермулаеваР. М.TermulaevaR. M.

364024, Чеченская Республика, г. Грозный, ул. А. Шерипова, д. 32

32, A. Sheripova str., Grozny, Chechen Republic, 364024

https://orcid.org/0000-0001-9466-1261БунятянН. Д.BunyatyanN. D.

127051, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8 стр. 2

8/2, Petrovsky boulvar, Moscow, 127051

https://orcid.org/0000-0002-9874-3456ШматокД. О.ShmatokD. O.

115409, г. Москва, Каширское шоссе, д. 31

31, Kashirskoe shosse, Moscow, 115409

https://orcid.org/0000-0002-1211-1096ТимошкинД. Е.TimoshkinD. E.

119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119048

https://orcid.org/0000-0003-1895-5342ФедосейкинИ. В.FedoseikinI. V.

119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119048

https://orcid.org/0000-0002-7635-9701ДмитриевА. А.DmitrievA. A.

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

68, Bolshevistskaya str., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

https://orcid.org/0000-0003-0050-0251БлиноваЕ. В.BlinovaE. V.

115409, г. Москва, Каширское шоссе, д. 31; 119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

31, Kashirskoe shosse, Moscow, 115409; 8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119048

https://orcid.org/0000-0002-8814-3369ДерябинаО. Н.DeryabinaO. N.

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

68, Bolshevistskaya str., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

https://orcid.org/0000-0001-6692-4968СемелеваЕ. В.SemelevaE. V.

430005, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

68, Bolshevistskaya str., Saransk, Republic of Mordovia, 430005

https://orcid.org/0000-0002-8385-4356БлиновД. С.BlinovD. S.

117198, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1

1, Samory Mashela str., Moscow, 117198

blinov-pharm@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Чеченский государственный университет имени Ахмата Абдулхамидовича Кадырова» (ФГБОУ ВО «Чеченский государственный университет им. А. А. Кадырова»; ФГБОУ ВО «ЧГУ им. А. А. Кадырова»)Kadyrov Chechen State UniversityФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России)Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» (НИЯУ МИФИ)National Research Nuclear University MEPHIФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» (Национальный исследовательский Мордовский государственный университет; МГУ им. Н. П. Огарева; ФГБОУ ВО «МГУ им. Н. П. Огарёва»)National Research Mordovia State University named after N. P. OgarevФедеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» (НИЯУ МИФИ); Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)National Research Nuclear University MEPHI; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России)Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology202611062026152172178Copyright © Термулаева Р.М., Бунятян Н.Д., Шматок Д.О., Тимошкин Д.Е., Федосейкин И.В., Дмитриев А.А., Блинова Е.В., Дерябина О.Н., Семелева Е.В., Блинов Д.С., 20262026Термулаева Р.М., Бунятян Н.Д., Шматок Д.О., Тимошкин Д.Е., Федосейкин И.В., Дмитриев А.А., Блинова Е.В., Дерябина О.Н., Семелева Е.В., Блинов Д.С.Termulaeva R.M., Bunyatyan N.D., Shmatok D.O., Timoshkin D.E., Fedoseikin I.V., Dmitriev A.A., Blinova E.V., Deryabina O.N., Semeleva E.V., Blinov D.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2355Введение

Введение. Повышение выживаемости нейронов перинекротической зоны головного мозга является одной из многообещающих стратегий в комплексном лечении ишемического инсульта.

Цель

Цель. Изучение некоторых молекулярных механизмов повышения выживаемости популяции ГАМКергических нейронов головного мозга под действием 3-ЕА в ишемиеподобных условиях.

Материалы и методы

Материалы и методы. Изучено нейроцитопротекторное действие соединения гидроксипиридина 3-ЕА в сравнении с нимодипином. Провели серии экспериментов на живой 7–9-дневной нейроглиальной культуре гиппокампа крыс, содержащей ГАМКергические нейроны, экспрессирующие кальцийсвязывающие белки кальбиндин и парвальбумин, в ишемиеподобных условиях. Выживаемость нейронов определяли в цитохимической реакции с пропидия иодидом, кальциевую сигнализацию изучили с помощью фиксации флюоресцентного сигнала клеток, загруженных зондом Fura-2.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. 3-ЕА в концентрации 1 мМ на 25 % (р = 0,001) повышает выживаемость популяции ГАМКергических нейронов головного мозга крысы, экспрессирующих кальцийсвязывающие белки, и не уступает по этому параметру препарату сравнения нимодипину. Присутствие в среде культивирования 3-ЕА приводит к подавлению в среднем в 2,5 раза внутриклеточной концентрации кальция в клетках к 40-й минуте формирования ишемиеподобной среды.

Заключение

Заключение. Соединение 3-гидроксипиридина 3-ЕА проявляет свойства нейроцитопротектора и сохраняет популяцию ГАМКергических нейронов, содержащих кальбиндин и парвальбумин, за счет подавления глутаматергической эксайтотоксичности и поступления кальция в цитозоль клеток. Вещество может рассматриваться как потенциальный кандидат в лекарственное средство.

Introduction

Introduction. Increasing the survival of neurons in the perinecrotic zone of the brain is a promising strategy in the comprehensive treatment of ischemic stroke.

Aim

Aim. To study some molecular mechanisms of hydroxypyridine derivative 3-EA to increase survival of cerebral GABAergic neurons under ischemia-like conditions.

Materials and methods

Materials and methods. The cell-protective property of the novel hydroxypyridine compound 3-EA was compared with that of nimodipine. A series of experiments were conducted on 7–9 DIV rat hippocampal neuroglial cell culture containing GABAergic neurons expressing the calcium-binding proteins calbindin and parvalbumin under ischemia-like conditions. Neuron survival was determined using a cytochemical reaction with propidium iodide, and calcium signaling was studied by assessment of fluorescence signal emitted by cells loaded with Fura-2.

Results and discussion

Results and discussion. 1 mM 3-EA increased the survival rate of rat brain GABAergic neurons expressing calcium-binding proteins by 25 % (p = 0.001), and was comparable to the reference drug nimodipine. The compound induced an average 2.5-fold suppression of intracellular calcium concentrations by 40 minutes after the ischemia-like environment onset.

Conclusion

Conclusion. The 3-hydroxypyridine compound 3-EA exhibited cell-protective properties and preserved the population of GABAergic neurons containing calbindin and parvalbumin by suppressing glutamatergic excitotoxicity and calcium influx into the cell cytosol. This compound may be considered a potential drug candidate.

ГАМКергические нейроныкальцийсвязывающие белкифлюоресценциясоединение гидроксипиридина[Ca2+]iGABAergic neuronscalcium-binding proteinsfluorescencehydroxypyridine compound[Ca2+]iReferencesFeigin V. L., Brainin M., Norrving B., Martins S. O., Pandian J., Lindsay P., Grupper M. F., Rautalin I. World Stroke Organization: Global Stroke Fact Sheet 2025. International Journal of Stroke. 2025;20(2):132–144. DOI: 10.1177/17474930241308142.Feigin V. L., Brainin M., Norrving B., Martins S. O., Pandian J., Lindsay P., Grupper M. F., Rautalin I. World Stroke Organization: Global Stroke Fact Sheet 2025. International Journal of Stroke. 2025;20(2):132–144. DOI: 10.1177/17474930241308142.GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Neurology. 2021;20(10):795–820. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00252-0.GBD 2019 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Neurology. 2021;20(10):795–820. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00252-0.Yang S.-H., Liu R. Four Decades of Ischemic Penumbra and Its Implication for Ischemic Stroke. Translational Stroke Research. 2021;12(6):937–945. DOI: 10.1007/s12975-021-00916-2.Yang S.-H., Liu R. Four Decades of Ischemic Penumbra and Its Implication for Ischemic Stroke. Translational Stroke Research. 2021;12(6):937–945. DOI: 10.1007/s12975-021-00916-2.Ju H., Kim I.-D., Pavlova I., Mu S., Park K. W., Minkler J., Madkoor A., Wang W., Wang X., Wu Z., Yang J., Febbraio M., Cave J. W., Cho S. Ischemic Conditioning Promotes Transneuronal Survival and Stroke Recovery via CD36-Mediated Efferocytosis. Circulation Research. 2025;136(5):e34–e51. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325428.Ju H., Kim I.-D., Pavlova I., Mu S., Park K. W., Minkler J., Madkoor A., Wang W., Wang X., Wu Z., Yang J., Febbraio M., Cave J. W., Cho S. Ischemic Conditioning Promotes Transneuronal Survival and Stroke Recovery via CD36-Mediated Efferocytosis. Circulation Research. 2025;136(5):e34–e51. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325428.Fassihi A., Hasanzadeh F., Attar A. M., Saghaie L., Mohammadpour M. Synthesis and evaluation of antioxidant activity of some novel hydroxypyridinone derivatives: a DFT approach for explanation of their radical scavenging activity. Research in Pharmaceutical Sciences. 2020;15(6):515–528. DOI: 10.4103/1735-5362.301336.Fassihi A., Hasanzadeh F., Attar A. M., Saghaie L., Mohammadpour M. Synthesis and evaluation of antioxidant activity of some novel hydroxypyridinone derivatives: a DFT approach for explanation of their radical scavenging activity. Research in Pharmaceutical Sciences. 2020;15(6):515–528. DOI: 10.4103/1735-5362.301336.Blinova E., Turovsky E., Eliseikina E., Igrunkova A., Semeleva E., Golodnev G., Termulaeva R., Vasilkina O., Skachilova S., Mazov Y., Zhandarov K., Simakina E., Belanov K., Zalogin S., Blinov D. Novel Hydroxypyridine Compound Protects Brain Cells against Ischemic Damage In Vitro and In Vivo. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(21):12953. DOI: 10.3390/ijms232112953.Blinova E., Turovsky E., Eliseikina E., Igrunkova A., Semeleva E., Golodnev G., Termulaeva R., Vasilkina O., Skachilova S., Mazov Y., Zhandarov K., Simakina E., Belanov K., Zalogin S., Blinov D. Novel Hydroxypyridine Compound Protects Brain Cells against Ischemic Damage In Vitro and In Vivo. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(21):12953. DOI: 10.3390/ijms232112953.Varlamova E. G., Baryshev A. S., Gudkov S. V., Babenko V. A., Plotnikov E. Y., Turovsky E. A. Cerium Oxide Nanoparticles Protect Cortical Astrocytes from Oxygen-Glucose Deprivation through Activation of the Ca<sup>2+</sup> Signaling System. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(18):14305. DOI: 10.3390/ijms241814305.Varlamova E. G., Baryshev A. S., Gudkov S. V., Babenko V. A., Plotnikov E. Y., Turovsky E. A. Cerium Oxide Nanoparticles Protect Cortical Astrocytes from Oxygen-Glucose Deprivation through Activation of the Ca<sup>2+</sup> Signaling System. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(18):14305. DOI: 10.3390/ijms241814305.Kempuraj D., Dourvetakis K. D., Cohen J., Valladares D. S., Joshi R. S., Kothuru S. P., Anderson T., Chinnappan B., Cheema A. K., Klimas N. G., Theoharides T. C. Neurovascular unit, neuroinflammation and neurodegeneration markers in brain disorders. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2024;18:1491952. DOI: 10.3389/fncel.2024.1491952.Kempuraj D., Dourvetakis K. D., Cohen J., Valladares D. S., Joshi R. S., Kothuru S. P., Anderson T., Chinnappan B., Cheema A. K., Klimas N. G., Theoharides T. C. Neurovascular unit, neuroinflammation and neurodegeneration markers in brain disorders. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2024;18:1491952. DOI: 10.3389/fncel.2024.1491952.Babenko V. A., Varlamova E. G., Saidova A. A., Turovsky E. A., Plotnikov E. Y. Lactate protects neurons and astrocytes against ischemic injury by modulating Ca<sup>2+</sup> homeostasis and inflammatory response. The FEBS Journal. 2024;291(8):1684–1698. DOI: 10.1111/febs.17051.Babenko V. A., Varlamova E. G., Saidova A. A., Turovsky E. A., Plotnikov E. Y. Lactate protects neurons and astrocytes against ischemic injury by modulating Ca<sup>2+</sup> homeostasis and inflammatory response. The FEBS Journal. 2024;291(8):1684–1698. DOI: 10.1111/febs.17051.Cisneros-Mejorado A., Colom-Casasnovas A., Pérez-Samartín A., Matute C. Purinergic signaling in Stroke and Multiple Sclerosis: Prospects for therapies. Neuropharmacology. 2026;284:110783. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2025.110783.Cisneros-Mejorado A., Colom-Casasnovas A., Pérez-Samartín A., Matute C. Purinergic signaling in Stroke and Multiple Sclerosis: Prospects for therapies. Neuropharmacology. 2026;284:110783. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2025.110783.Yu G., Wu F., Wang E.-S. BQ-869, a novel NMDA receptor antagonist, protects against excitotoxicity and attenuates cerebral ischemic injury in stroke. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2015;8(2):1213–1225.Yu G., Wu F., Wang E.-S. BQ-869, a novel NMDA receptor antagonist, protects against excitotoxicity and attenuates cerebral ischemic injury in stroke. International Journal of Clinical and Experimental Pathology. 2015;8(2):1213–1225.Termulaeva R. M., Belanov K. Y., Bunyatyan N. D., Pirozhkov A. S., Timoshkin D. E., Blinova E. V., Vasilkina O. V., Blinov K. D., Semeleva E. V., Dmitriev A. A., Blinov D. S. Ascorbic acid-containing compound efficacy in ischemic brain damage. Research Results in Pharmacology. 2024;10(3):25–32. DOI: 10.18413/rrpharmacology.10.508.Termulaeva R. M., Belanov K. Y., Bunyatyan N. D., Pirozhkov A. S., Timoshkin D. E., Blinova E. V., Vasilkina O. V., Blinov K. D., Semeleva E. V., Dmitriev A. A., Blinov D. S. Ascorbic acid-containing compound efficacy in ischemic brain damage. Research Results in Pharmacology. 2024;10(3):25–32. DOI: 10.18413/rrpharmacology.10.508.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.