pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»pharmjournal-238Research ArticleЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВDRUG PRODUCTS EFFICACY AND SAFETYОПРЕДЕЛЕНИЕ МЕЛЬДОНИЯ, ГАММА-БУТИРОБЕТАИНА И КАРНИТИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ МЕТОДОМ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ C МАСС-СЕЛЕКТИВНЫМ ДЕТЕКТИРОВАНИЕМDETERMINATION OF MELDONIUM, γ-BUTYROBETAINE, AND CARNITINE IN BLOOD PLASMA BY HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY WITH MASS-SELECTIVE DETECTIONСорокоумовП. Н.SorokoumovP. N.noemail@neicon.ruСавельеваЕ. И.SavelievaE. I.noemail@neicon.ruКаракашевГ. В.KarakashevG. V.noemail@neicon.ruКопейкинВ. А.KopeikinV. A.noemail@neicon.ruРадиловА. С.RadilovA. S.noemail@neicon.ruФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» Федерального медико-биологического агентстваResearch Institute of Hygiene, Occupational Pathology and Human Ecology Federal State Unitary Enterprise, Federal Medical Biological Agency20160901201901176183Copyright © Сорокоумов П.Н., Савельева Е.И., Каракашев Г.В., Копейкин В.А., Радилов А.С., 20192019Сорокоумов П.Н., Савельева Е.И., Каракашев Г.В., Копейкин В.А., Радилов А.С.Sorokoumov P.N., Savelieva E.I., Karakashev G.V., Kopeikin V.A., Radilov A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/238

Предложена методика количественного определения в рамках одной процедуры мельдония, L-карнитина и гамма-бутиробетаина в плазме крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием. В качестве внутреннего стандарта использовали изотопно-меченый d9L-карнитин. Предложен алгоритм построения градуировочных зависимостей при количественном определении содержания в плазме эндогенных соединений (L-карнитина и гамма-бутиробетаина). Методика валидирована в диапазоне концентраций от 0,05 до 20 мкг/мл для трех аналитов и применена для фармакометаболомического исследования плазмы крови при курсовом приеме мельдония как монопрепарата и в комплексе с L-карнитином.

A procedure for simultaneous quantitative determination of meldonium, L-carnitine, and γ-butyrobetaine in blood plasma by high-performance liquid chromatography with mass-selective detection and the isotopically labeled d9L-carnitine as internal standard is proposed. An algorithm for constructing calibration plots for the quantitation of biogenic plasma components (L-carnitine, and γ-butyrobetaine) is developed. The procedure is validated for the concentration range from 0,05 to 20 µg/cm3 and applied in a pharmacometabolomic study of blood plasma on protracted administration of meldonium as a monopreparation and as a complex with L-carnitine.

мельдонийгамма-бутиробетаинВЭЖХ-МСфармакометаболомикаmedoniumL-carnitineγ-butyrobetaineHPLC−MSpharmacometabolomicsReferencesN. Sjakste, A. Gutcaits, I. Kalvinsh. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications // CNS Drug Rev. 2005. № 11(2). Р. 151-68.N. Sjakste, A. Gutcaits, I. Kalvinsh. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications // CNS Drug Rev. 2005. № 11(2). Р. 151-68.Н.К. Мурашко. Возможности Мельдония в кардионеврологической практике // Междунар. неврол. журн. 2012. № 4. С. 111-120.Н.К. Мурашко. Возможности Мельдония в кардионеврологической практике // Междунар. неврол. журн. 2012. № 4. С. 111-120.Н.Ю. Семиголовский, С.Ю. Колбасов, Д.В. Лисицын, Фазылов. Повышение защитных свойств милдроната // Вестник Санкт-Петербургского Университета. Сер. 11. 2008. Прил. к вып. 1.Н.Ю. Семиголовский, С.Ю. Колбасов, Д.В. Лисицын, Фазылов. Повышение защитных свойств милдроната // Вестник Санкт-Петербургского Университета. Сер. 11. 2008. Прил. к вып. 1.M. Makrecka et al. Mildronate, the inhibitor of l-carnitine transport, induces brain mitochondrial uncoupling and protects against anoxia-reoxygenation // European Journal of Pharmacology. 2014. V. 723. P. 55-61.M. Makrecka et al. Mildronate, the inhibitor of l-carnitine transport, induces brain mitochondrial uncoupling and protects against anoxia-reoxygenation // European Journal of Pharmacology. 2014. V. 723. P. 55-61.E. Liepinsh et al. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine and l-carnitine concentrations in healthy volunteers // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2011. № 63. Р. 1195-1201.E. Liepinsh et al. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine and l-carnitine concentrations in healthy volunteers // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2011. № 63. Р. 1195-1201.M. Dambrova et al. Meldonium decreases the dietincreased plasma levels of trimethylamine N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis // The Journal of Clinical Pharmacology. 2013. V. 53. Is. 10. Р. 1095-1098.M. Dambrova et al. Meldonium decreases the dietincreased plasma levels of trimethylamine N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis // The Journal of Clinical Pharmacology. 2013. V. 53. Is. 10. Р. 1095-1098.R. Kaddurah-Daouk, B. Kristal, R.M. Weinshilboum. Metabolomics: A Global Biochemical Approach to Drug Response and Disease // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2008. № 48. Р. 653-683.R. Kaddurah-Daouk, B. Kristal, R.M. Weinshilboum. Metabolomics: A Global Biochemical Approach to Drug Response and Disease // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2008. № 48. Р. 653-683.R. Kaddurah-Daouk, R. Weinshilboum. Pharmacometabolomics: Implications for Clinical Pharmacology and Systems Pharmacology // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2014. № 95. Р. 154-167.R. Kaddurah-Daouk, R. Weinshilboum. Pharmacometabolomics: Implications for Clinical Pharmacology and Systems Pharmacology // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2014. № 95. Р. 154-167.Структурные формулы мельдония, карнитина и гамма-бутиробетаина. URL: http://www.Chemicalize.org // ChemAxon structure based predictions (дата обращения 15.12.2015).Структурные формулы мельдония, карнитина и гамма-бутиробетаина. URL: http://www.Chemicalize.org // ChemAxon structure based predictions (дата обращения 15.12.2015).F.M. Vaz et al. Analysis of carnitine biosynthesis metabolites in urine by HPLC-electrospray tandem mass spectrometry // Clin. Chem. 2002. № 48 (6 Pt 1). Р. 826-34.F.M. Vaz et al. Analysis of carnitine biosynthesis metabolites in urine by HPLC-electrospray tandem mass spectrometry // Clin. Chem. 2002. № 48 (6 Pt 1). Р. 826-34.P.E. Minkler et al. Quantification of carnitine and acylcarnitines in biological matrices by HPLC electrospray ionization-mass spectrometry // Clin Chem. 2008. № 4. V. 54(9). Р. 1451-62.P.E. Minkler et al. Quantification of carnitine and acylcarnitines in biological matrices by HPLC electrospray ionization-mass spectrometry // Clin Chem. 2008. № 4. V. 54(9). Р. 1451-62.M. Dambrova et al. Effect of inhibiting carnitine biosynthesis on male rat sexual performance // Physiol Behav. 2008. № 95. Р. 341-347.M. Dambrova et al. Effect of inhibiting carnitine biosynthesis on male rat sexual performance // Physiol Behav. 2008. № 95. Р. 341-347.L.E. Edinboro, R.C. Backer, A. Poklis. Direct analysis of opiates in urine by liquid chromatography - tandem mass spectrometry // J. Anal. Toxicol. 2005. № 29. Р. 704-710.L.E. Edinboro, R.C. Backer, A. Poklis. Direct analysis of opiates in urine by liquid chromatography - tandem mass spectrometry // J. Anal. Toxicol. 2005. № 29. Р. 704-710.R. Dams, C.M. Murphy, W.E. Lambert, M.A. Huestis. Urine drug testing for opioids, cocaine, and metabolites by direct injection liquid chromatography/tandem mass spectrometry // Rapid Comm. Mass Spectrom. 2003. № 17. Р. 1665-1670.R. Dams, C.M. Murphy, W.E. Lambert, M.A. Huestis. Urine drug testing for opioids, cocaine, and metabolites by direct injection liquid chromatography/tandem mass spectrometry // Rapid Comm. Mass Spectrom. 2003. № 17. Р. 1665-1670.R.L. Fitzgerald et al. Dilute and shoot: analysis of drugs of abuse using selected reaction monitoring for quantification and full scan product ion spectra for identification // J Anal Toxicol. 2012. № 36(2). Р. 106-11.R.L. Fitzgerald et al. Dilute and shoot: analysis of drugs of abuse using selected reaction monitoring for quantification and full scan product ion spectra for identification // J Anal Toxicol. 2012. № 36(2). Р. 106-11.Т.Е. Морозова и др. Сравнение точности метода абсолютной градуировки и модифицированного метода последовательных стандартных добавок на примере определения 3-(2,2,2-триметил-гидразиний)-пропионовой кислоты в моче в условиях нелинейности детектирования (электроспрей) // Аналитика и Контроль. 2013. Т. 17. № 2. С. 28-36.Т.Е. Морозова и др. Сравнение точности метода абсолютной градуировки и модифицированного метода последовательных стандартных добавок на примере определения 3-(2,2,2-триметил-гидразиний)-пропионовой кислоты в моче в условиях нелинейности детектирования (электроспрей) // Аналитика и Контроль. 2013. Т. 17. № 2. С. 28-36.А.И. Уколов, Т.И. Орлова, Е.И. Савельева, А.С. Радилов. Хроматомасс-спектрометрическое определение свободных жирных кислот в плазме крови и моче с использованием экстрактивного алкилирования // Журнал аналитической химии. 2015. Т. 70. № 9. С. 968-975.А.И. Уколов, Т.И. Орлова, Е.И. Савельева, А.С. Радилов. Хроматомасс-спектрометрическое определение свободных жирных кислот в плазме крови и моче с использованием экстрактивного алкилирования // Журнал аналитической химии. 2015. Т. 70. № 9. С. 968-975.Свидетельство об аттестации № 222.0183/01.00258/2012 от 02.08.2012. ФР.1.39.2012.13710. Методика измерений массовых концентраций О-алкилметилфосфонатов в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием / Г.В. Каракашев, Н.В. Криворотова, Т.Е. Морозова, Н.Л. Корягина, Е.И. Савельева, В.А. Копейкин.Свидетельство об аттестации № 222.0183/01.00258/2012 от 02.08.2012. ФР.1.39.2012.13710. Методика измерений массовых концентраций О-алкилметилфосфонатов в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием / Г.В. Каракашев, Н.В. Криворотова, Т.Е. Морозова, Н.Л. Корягина, Е.И. Савельева, В.А. Копейкин.Свидетельство об аттестации №222.0255/01.00258/2014 от 22.10.2014. Методика измерений массовых концентраций фосфорорганических веществ, реактивированных из состава аддуктов, в плазме крови методом газовой хромато-масс-спектрометрии / Е.И. Савельева, Н.Л. Корягина, В.А. Копейкин, П.Н. Сорокоумов, В.Ю. Конева.Свидетельство об аттестации №222.0255/01.00258/2014 от 22.10.2014. Методика измерений массовых концентраций фосфорорганических веществ, реактивированных из состава аддуктов, в плазме крови методом газовой хромато-масс-спектрометрии / Е.И. Савельева, Н.Л. Корягина, В.А. Копейкин, П.Н. Сорокоумов, В.Ю. Конева.Свидетельство об аттестации №222.0320/01.00258/2013 от 08.11.2013. Методика измерений массовых концентраций фосфорорганических пестицидов в биологических пробах методом газовой хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием / А.И. Уколов, Е.С. Уколова, Е.И. Савельева, П.Н. Сорокоумов, В.А. Копейкин.Свидетельство об аттестации №222.0320/01.00258/2013 от 08.11.2013. Методика измерений массовых концентраций фосфорорганических пестицидов в биологических пробах методом газовой хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием / А.И. Уколов, Е.С. Уколова, Е.И. Савельева, П.Н. Сорокоумов, В.А. Копейкин.РМГ61-2010. Показатели точности, правильности, прецизионности методик количественного химического анализа. Методы оценки. - М.: Стандарт-информ, 2012.РМГ61-2010. Показатели точности, правильности, прецизионности методик количественного химического анализа. Методы оценки. - М.: Стандарт-информ, 2012.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.