119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119048
119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119048
119048, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119048
Введение. Имплантаты, формируемые in situ (in situ forming implants, ISFI), представляют собой жидкие лекарственные формы (ЛФ), образующие твердую полимерную матрицу непосредственно в месте введения в ответ на физиологические стимулы. Данные системы обеспечивают длительное локализованное высвобождение активных фармацевтических субстанций (АФС), что делает их перспективными для терапии различных заболеваний. Ключевой проблемой их фармацевтической разработки является отсутствие надежных прогностических моделей, связывающих in-vitro-кинетику с поведением in vivo.
Текст. В данном обзоре представлен систематический и критический анализ существующих методов in vitro для оценки высвобождения лекарственных средств из ISFI, подходов к выбору биорелевантных сред, математического моделирования, а также обоснованы основные направления для установления корреляции in vitro – in vivo (IVIVC). Были рассмотрены основные группы методов изучения высвобождения, такие как тест «Растворение» с использованием различных аппаратов, диализные методы и метод проб и разделения, а также более современные подходы, включая метод замены среды и диффузию в агарозной матрице. Показано, что выбор биорелевантной среды растворения, учитывающей специфику микроокружения в месте имплантации (синовиальная, гингивальная, интерстициальная, слезная жидкость, опухолевое микроокружение), является критически важным фактором для получения прогностически ценных данных. Проанализированы возможности классических (нулевого и первого порядка, Хигучи, Корсмайера – Пеппаса) и механистических математических моделей для описания сложной кинетики высвобождения, определяемой взаимосвязанными процессами диффузии, набухания и деградации полимерной матрицы. Центральное место занимает анализ прецедентов установления IVIVC для ISFI, от первой линейной корреляции до впервые в мире успешно разработанной и валидированной корреляции уровня А.
Заключение. Установление IVIVC для ISFI не является принципиально невозможным, но требует системного инжиниринга методов in vitro с акцентом на биомиметическую настройку геометрических параметров и состава среды. Ключевыми направлениями будущих исследований являются создание интегрированных тест-систем, включение в протоколы биологических факторов и применение методов неинвазивного мониторинга.
Introduction. In situ forming implants (ISFIs) are liquid drug delivery systems that form a solid polymer matrix directly at the injection site in response to physiological stimuli. These systems provide prolonged localized release of active pharmaceutical ingredients (APIs), making them promising for the treatment of various diseases. A key challenge in their pharmaceutical development is the lack of reliable predictive models linking in vitro release kinetics with in vivo performance.
Text. This review provides a systematic and critical analysis of existing in vitro methods for assessing drug release from ISFIs, approaches to selecting biorelevant media, mathematical modeling, and substantiates the main directions for establishing in vitro – in vivo correlation (IVIVC). The main groups of release testing methods, such as the Dissolution test using various apparatuses, dialysis methods, and the sample-and-separate method, as well as more modern approaches including the medium replacement method and diffusion in an agarose matrix, are considered. It is shown that the choice of a biorelevant dissolution medium, considering the specifics of the microenvironment at the implantation site (synovial, gingival, interstitial, tear fluid, tumor microenvironment), is a critically important factor for obtaining prognostically valuable data. The capabilities of classical (zero-order, first-order, Higuchi, Korsmeyer – Peppas) and mechanistic mathematical models for describing the complex release kinetics, determined by the interrelated processes of diffusion, swelling, and degradation of the polymer matrix, are analyzed. Special attention is paid to the analysis of precedents for establishing IVIVC for ISFIs, from the first linear correlation to the world's first successfully developed and validated Level A correlation.
Conclusion. Establishing IVIVC for ISFIs is not fundamentally impossible but requires systematic engineering of in vitro methods with an emphasis on biomimetic adjustment of geometric parameters and medium composition. The key directions for future research are the creation of integrated test systems, the incorporation of biological factors into protocols, and the application of non-invasive monitoring techniques.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.