pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2026-15-3-2344pharmjournal-2426Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESСравнительная нефропротективная эффективность производных малоновой кислоты (этмабена и малобена) при ишемически-реперфузионном повреждении почек у крысComparative nephroprotective efficacy of malonic acid derivatives (etmaben and maloben) in renal ischemia-reperfusion injury in ratshttps://orcid.org/0000-0003-2448-513XГришинаА. Ю.GrishinaA. Yu.

197022, Россия, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. муниципальный округ Аптекарский остров, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Professora Popova str., Aptekarsky Ostrov Municipal Okrug, Saint Petersburg, 197022

grishina.anna@pharminnotech.comhttps://orcid.org/0000-0002-2573-6036ГенераловаЮ. Э.GeneralovaJ. E.

197022, Россия, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. муниципальный округ Аптекарский остров, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Professora Popova str., Aptekarsky Ostrov Municipal Okrug, Saint Petersburg, 197022

https://orcid.org/0009-0008-7766-9286ИвановА. С.IvanovA. S.

197022, Россия, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. муниципальный округ Аптекарский остров, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Professora Popova str., Aptekarsky Ostrov Municipal Okrug, Saint Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0002-1343-4663ТитовичИ. А.TitovichI. A.

197022, Россия, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. муниципальный округ Аптекарский остров, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Professora Popova str., Aptekarsky Ostrov Municipal Okrug, Saint Petersburg, 197022

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

197022, Россия, г. Санкт-Петербург, вн. тер. г. муниципальный округ Аптекарский остров, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. А

14A, Professora Popova str., Aptekarsky Ostrov Municipal Okrug, Saint Petersburg, 197022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)РоссияSaint Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University (SPCPU)Russian Federation202609092026153227240Copyright © Гришина А.Ю., Генералова Ю.Э., Иванов А.С., Титович И.А., Ивкин Д.Ю., 20262026Гришина А.Ю., Генералова Ю.Э., Иванов А.С., Титович И.А., Ивкин Д.Ю.Grishina A.Y., Generalova J.E., Ivanov A.S., Titovich I.A., Ivkin D.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/2426Введение

Введение. В данной работе оценивали нефропротекторный потенциал производных малоновой кислоты (ПМК) при остром и подостром повреждении почек ишемического генеза. Модель преренальной недостаточности воспроизводили путем 60-минутной тепловой ишемии почки.

Цель

Цель. Изучение нефропротекторного эффекта ПМК при почечной недостаточности ишемического генеза в остром и подостром периодах.

Материалы и методы

Материалы и методы. Эксперимент проведен на модели тепловой ишемии почки, вызванной окклюзией правой почечной артерии на 60 мин. В ходе месячного курса монотерапии сравнивали эффекты 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил) амино]бензойной кислоты (этмабен, 60 мг/кг) и 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия (малобен, 60 мг/кг) с препаратом сравнения – этилметилгидроксипиридина сукцинатом (Мексидол®, 50 мг/кг). Для оценки функции почек на 3-и и 30-е сутки после ишемии анализировали концентрацию креатинина и мочевины в сыворотке крови, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), клиренс креатинина и уровень экскреции электролитов, экспрессию генов антиоксидантной защиты, а также провели гистологическое исследование.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Полученные данные свидетельствуют о выраженной эффективности ПМК в терапии острого ишемического повреждения почек. В группе животных, получавших этмабен, наблюдалось статистически значимое снижение сывороточных уровней креатинина и мочевины, а также увеличение скорости клубочковой фильтрации при отсутствии заметного влияния на диурез. Малобен, в свою очередь, оказывал более выраженное влияние на диурез и экскрецию электролитов в остром периоде. Оба исследуемых соединения продемонстрировали способность улучшать экскреторную функцию почек, что проявлялось в усилении выведения креатинина и уменьшении тяжести олигоанурической фазы острой нефропатии.

Заключение

Заключение. Выявлено, что изучаемые препараты активируют экскреторную функцию почек, способствуют нормализации клиренса креатинина и ослаблению проявлений острого олигоанурического синдрома, стабилизируя состояние животных с острым почечным повреждением. 

Introduction

Introduction. This study assessed the nephroprotective potential of malonic acid derivatives (MADs) in acute and subacute ischemic renal injury. A model of prerenal failure was simulated using 60-minute warm renal ischemia.

Aim

Aim. To study the nephroprotective effect of MADs in acute and subacute ischemic renal failure.

Materials and methods

Materials and methods. The experiment was conducted using a model of warm renal ischemia induced by 60-minute occlusion of the right renal artery. During a month-long monotherapy course, the effects of 4-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl) amino]benzoic acid (etmaben, 60 mg/kg) and sodium 4,4'-(propanediamido)dibenzoate (maloben, 60 mg/kg) were compared with the reference drug, ethylmethylhydroxypyridine succinate (Mexidol®, 50 mg/kg). To assess renal function on days 3 and 30 after ischemia, serum creatinine and urea concentrations, glomerular filtration rate (GFR), creatinine clearance, electrolyte excretion rate, and antioxidant gene expression were analyzed, and histological examination was performed.

Results and discussion

Results and discussion. The obtained data indicate the significant efficacy of MADs in the treatment of acute ischemic kidney injury. In the group of animals receiving etmaben, a statistically significant decrease in serum creatinine and urea levels, as well as an increase in glomerular filtration rate, was observed, with no significant effect on diuresis. Maloben, in turn, had a more pronounced effect on diuresis and electrolyte excretion during the acute period. Both studied compounds demonstrated the ability to improve renal excretory function, manifested by increased creatinine elimination and a reduction in the severity of the oligoanuric phase of acute nephropathy.

Conclusion

Conclusion. It was found that the studied drugs activate renal excretory function, contribute to the normalization of creatinine clearance and the attenuation of the manifestations of acute oligoanuric syndrome, stabilizing the condition of animals with acute kidney injury.

креатининHIF1aпочечное повреждениеишемия4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойная кислота44’-(пропандиамидо)дибензоат натрияэтилметилгидроксипиридина сукцинатcreatinineHIF1arenal injuryischemia4-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)amino]benzoic acidsodium 44'-(propanediamido) dibenzoateethylmethylhydroxypyridine succinateРезультаты работы получены с использованием ресурсов ЦКП «Аналитический центр ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России» в рамках соглашения № 075-15-2021-685 от 26 июля 2021 года при финансовой поддержке Минобрнауки России.The results were obtained using the resources of the Shared Core Facility "Analytical Center of Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical University of the Ministry of Health of Russia" under Agreement No. 075-15-2021-685 dated July 26, 2021, with financial support from the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation.ReferencesCai J., Chen X., Liu X., Li Z., Shi A., Tang X., Xia P., Zhang J., Yu P. AMPK: The key to ischemia-reperfusion injury. Journal of Cellular Physiology. 2022;237(11):4079– 4096. https://doi.org/10.1002/jcp.30875Cai J., Chen X., Liu X., Li Z., Shi A., Tang X., Xia P., Zhang J., Yu P. AMPK: The key to ischemia-reperfusion injury. Journal of Cellular Physiology. 2022;237(11):4079– 4096. https://doi.org/10.1002/jcp.30875Zhang M., Liu Q., Meng H., Duan H., Liu X., Wu J., Gao F., Wang S., Tan R., Yuan J. Ischemia-reperfusion injury: molecular mechanisms and therapeutic targets. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9:12. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01688-xZhang M., Liu Q., Meng H., Duan H., Liu X., Wu J., Gao F., Wang S., Tan R., Yuan J. Ischemia-reperfusion injury: molecular mechanisms and therapeutic targets. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9:12. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01688-xCheung T. Y., Lam K., Leung S. C., Rainer T. H. Clinical epidemiology and outcomes of emergency department-acute kidney injury: A systematic review. Heliyon. 2024;10(9):e30580. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e30580Cheung T. Y., Lam K., Leung S. C., Rainer T. H. Clinical epidemiology and outcomes of emergency department-acute kidney injury: A systematic review. Heliyon. 2024;10(9):e30580. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e30580Kellum J. A., Zarbock A. Why interventions to prevent acute kidney injury are needed now and why preventing long-term outcomes will only come later. Intensive Care Medicine. 2025;51(10):1898–1900. https://doi.org/10.1007/s00134-025-08080-zKellum J. A., Zarbock A. Why interventions to prevent acute kidney injury are needed now and why preventing long-term outcomes will only come later. Intensive Care Medicine. 2025;51(10):1898–1900. https://doi.org/10.1007/s00134-025-08080-zChouchani E. T., Murphy M. P. Succinate links ischaemia to reperfusion injury. Nature Metabolism. 2022;4(2):149–150.Chouchani E. T., Murphy M. P. Succinate links ischaemia to reperfusion injury. Nature Metabolism. 2022;4(2):149–150.Oh C. J., Kim M.-J., Lee J.-M., Kim D. H., Kim I.-Y., Park S., Kim Y., Lee K.-B., Lee S.-H., Lim C. W., Kim M., Lee J.-Y., Pagire H. S., Pagire S. H., Bae M. A., Chanda D., Thoudam T., Khang A. R., Harris R. A., Ahn J. H., Jeon J.-H., Lee I.-K. Inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase 4 ameliorates kidney ischemia-reperfusion injury by reducing succinate accumulation during ischemia and preserving mitochondrial function during reperfusion. Kidney International. 2023;104(4):724–739. https://doi.org/10.1016/j.kint.2023.06.022Oh C. J., Kim M.-J., Lee J.-M., Kim D. H., Kim I.-Y., Park S., Kim Y., Lee K.-B., Lee S.-H., Lim C. W., Kim M., Lee J.-Y., Pagire H. S., Pagire S. H., Bae M. A., Chanda D., Thoudam T., Khang A. R., Harris R. A., Ahn J. H., Jeon J.-H., Lee I.-K. Inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase 4 ameliorates kidney ischemia-reperfusion injury by reducing succinate accumulation during ischemia and preserving mitochondrial function during reperfusion. Kidney International. 2023;104(4):724–739. https://doi.org/10.1016/j.kint.2023.06.022Карнакова П. К., Комаров Т. Н., Арчакова О. А., Ивкин Д. Ю., Ветрова Е. С., Тернинко И. И., Шохин И. Е., Наркевич И. А. Разработка и валидация методики количественного определения этмабена в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(1):257–271. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2024-13-1-1752Karnakova P. K., Komarov T. N., Archakova O. A., Ivkin D. Yu., Vetrova E. S., Terninko I. I., Shohin I. E., Narkevich I. A. Development and validation of an HPLCMS/MS method for the quantitative determination of etmaben in human blood plasma. Drug development & registration. 2024;13(1):257–271. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2024-13-1-1752Sorby-Adams A., Prime T. A., Miljkovic J. L., Prag H. A., Krieg T., Murphy M. P. A model of mitochondrial superoxide production during ischaemia-reperfusion injury for therapeutic development and mechanistic understanding. Redox Biology. 2024;72:103161. https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103161Sorby-Adams A., Prime T. A., Miljkovic J. L., Prag H. A., Krieg T., Murphy M. P. A model of mitochondrial superoxide production during ischaemia-reperfusion injury for therapeutic development and mechanistic understanding. Redox Biology. 2024;72:103161. https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103161Cao M., Zhao X., Xia F., Shi M., Zhao D., Li L., Jiang H. Mitochondrial dysfunction and metabolic reprogramming in acute kidney injury: mechanisms, therapeutic advances, and clinical challenges. Frontiers in Physiology. 2025;16:1623500. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1623500Cao M., Zhao X., Xia F., Shi M., Zhao D., Li L., Jiang H. Mitochondrial dysfunction and metabolic reprogramming in acute kidney injury: mechanisms, therapeutic advances, and clinical challenges. Frontiers in Physiology. 2025;16:1623500. https://doi.org/10.3389/fphys.2025.1623500Valls-Lacalle L., Consegal M., Ganse F. G., Yáñez-Bisbe L., Pastor J., Ruiz-Meana M., Inserte J., Benito B., Ferreira-González I., Rodríguez-Sinovas A. Long-Term Protective Effects of Succinate Dehydrogenase Inhibition during Reperfusion with Malonate on Post-Infarction Left Ventricular Scar and Remodeling in Mice. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(8):4366. https://doi.org/10.3390/ijms25084366Valls-Lacalle L., Consegal M., Ganse F. G., Yáñez-Bisbe L., Pastor J., Ruiz-Meana M., Inserte J., Benito B., Ferreira-González I., Rodríguez-Sinovas A. Long-Term Protective Effects of Succinate Dehydrogenase Inhibition during Reperfusion with Malonate on Post-Infarction Left Ventricular Scar and Remodeling in Mice. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(8):4366. https://doi.org/10.3390/ijms25084366Prag H. A., Aksentijevic D., Dannhorn A., Giles A. V., Mulvey J. F., Sauchanka O., Du L., Bates G., Reinhold J., Kula-Alwar D., Xu Z., Pellerin L., Goodwin R. J. A., Murphy M. P., Krieg T. Ischemia-Selective Cardioprotection by Malonate for Ischemia/Reperfusion Injury. Circulation Research. 2022;131(6):528–541. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.320717Prag H. A., Aksentijevic D., Dannhorn A., Giles A. V., Mulvey J. F., Sauchanka O., Du L., Bates G., Reinhold J., Kula-Alwar D., Xu Z., Pellerin L., Goodwin R. J. A., Murphy M. P., Krieg T. Ischemia-Selective Cardioprotection by Malonate for Ischemia/Reperfusion Injury. Circulation Research. 2022;131(6):528–541. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.320717Оковитый С. В., Ивкин Д. Ю., Анисимова Н. А., Белых М. А., Спасенкова О. М., Кириллова Н. В., Яковлев И. П., Чернов Н. М. Антистеатозное средство. Патент РФ на изобретение № RU 2702003 C1. 2019. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2702003C1/ru Ссылка активна на 15.04.2026.Okovityy S. V., Ivkin D. Yu., Anisimova N. A., Belykh M. A., Spasenkova O. M., Kirillova N. V., Yakovlev I. P., Chernov N. M. Antisteatotic agent. Patent RUS No RU 2702003 C1. 2019. Available at: https://patents.google.com/patent/RU2702003C1/ru Accessed: 15.04.2026. (In Russ.)Ивкин Д. Ю., Зеленцова А. Б., Краснова М. В., Карпов А. А., Пажельцев В. В., Напалкова С. М., Тернинко И. И., Титович И. А., Оковитый С. В. Сравнительная эффективность фармакотерапии хронической сердечной недостаточности в эксперименте. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2025;14(1):349–357. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2025-14-1-1998Ivkin D. Yu., Zelentsova A. B., Krasnova M. V., Karpov A. A., Pazheltsev V. V., Napalkova S. M., Terninko I. I., Titovich I. A., Okovitiy S. V. Comparative efficacy study of experimental chronic heart failure. Drug development & registration. 2025;14(1):349–357. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2025-14-1-1998Xu B., Zhu Z., Shu H., Wang H., Lu X., Zhu X. Succinate links TCA cycle dysfunction to inflammation by activating HIF-1α signaling in acute kidney injury. International Immunopharmacology. 2025;161:115105. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115105Xu B., Zhu Z., Shu H., Wang H., Lu X., Zhu X. Succinate links TCA cycle dysfunction to inflammation by activating HIF-1α signaling in acute kidney injury. International Immunopharmacology. 2025;161:115105. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115105Chen Y., Li Z., Zhang H., Chen H., Hao J., Liu H., Li X. Mitochondrial metabolism and targeted treatment strategies in ischemic-induced acute kidney injury. Cell Death Discovery. 2024;10(1):69.Chen Y., Li Z., Zhang H., Chen H., Hao J., Liu H., Li X. Mitochondrial metabolism and targeted treatment strategies in ischemic-induced acute kidney injury. Cell Death Discovery. 2024;10(1):69.Sies H., Jones D. P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2020;21(7):363–383. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0230-3Sies H., Jones D. P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2020;21(7):363–383. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0230-3Aparicio-Trejo O. E., Pedraza-Chaverri J. Mitochondria as a key target in the treatment of chronic kidney disease. Archives of Medical Research. 2023;54(7):102882.Aparicio-Trejo O. E., Pedraza-Chaverri J. Mitochondria as a key target in the treatment of chronic kidney disease. Archives of Medical Research. 2023;54(7):102882.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.