117149, г. Москва, ул. Симферопольский бульвар, д. 8
8, Simferopol Boulevard, Moscow, 117149
Введение. Фактор подобия f2 (Moore & Flanner, 1996) остается золотым стандартом оценки подобия профилей растворения при фармацевтической разработке, процедурах биовейвера и обосновании пострегистрационных изменений. Однако математическая структура метрики проектировалась во второй половине 1990-х годов исключительно для рутинного контроля качества в условиях полного растворения (Q > 85 %). В международном руководстве ICH M13B (утверждено в августе 2026 г., вступит в силу в марте 2027 года) заложено пороговое правило: профили с высвобождением менее 10 % признаются сопоставимыми без математической оценки, а для профилей со степенью растворения более 10 % требуется расчет f2 (или Bootstrap f2). В условиях отсутствия предельного растворения (sink conditions), характерных для действующих веществ II и IV классов биофармацевтической классификационной системы (БКС) в физиологических средах без поверхностно-активных веществ, метрика f2 теряет чувствительность к относительным кинетическим различиям.
Цель. Анализ математических ограничений фактора подобия f2 при неполном растворении, сопоставительная оценка метрик f2, фактора различия f1 и процедуры двух односторонних тестов (TOST), а также выработка рекомендаций по статистической оценке данных теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) в контексте требований правил ЕАЭС и руководства ICH M13B.
Материалы и методы. На основе критического модельного сценария ТСКР для малорастворимого соединения со средними профилями растворения исследуемого препарата T = (6,0 %; 10,0 %; 13,0 %; 18,0 %) и референтного препарата R = (11,0 %; 18,0 %; 22,0 %; 30,0 %) проведен параллельный расчет метрик f2 и f1 в соответствии с Приложением № 5 к Решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85, а также оценка эквивалентности с применением подходов TOST.
Результаты и обсуждение. Установлено, что для анализируемого набора данных метрика f2 составляет 52,49, что формально удовлетворяет критерию подобия (f2 ≥ 50), несмотря на то что референтный препарат высвобождается в 1,7—1,9 раза полнее и быстрее исследуемого. Напротив, расчет фактора различия f1 дал значение 41,98 %, что почти в 3 раза превышает нормативный порог допустимого различия (f1 ≤ 15 %). Отношение средних степеней растворения T/R составило 54,55—60,00 %, что заведомо выходит за стандартные границы эквивалентности (80,00—125,00 %). Выявленный парадокс обусловлен абсолютной размерностью метрики Мура — Фланнера, привязанной к 100-процентной шкале и индифферентной к кратным относительным расхождениям при низких концентрациях аналита.
Заключение. Использование фактора f2 в интервале неполного растворения (от 10 % до 85 %) создает серьезный регуляторный и технологический риск признания псевдоэквивалентности серий. При проведении ТСКР для труднорастворимых соединений классов II и IV по БКС в средах без добавления ПАВ необходима комплексная статистическая оценка с обязательным расчетом фактора f1, применением TOST в относительной шкале, а также физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK).
Introduction. The similarity factor f2 (Moore & Flanner, 1996) remains the gold standard for assessing dissolution profile equivalence in pharmaceutical development, biowaiver procedures, and the justification of post-approval changes. However, the mathematical framework of this metric was conceived in the late 1990s strictly for routine quality control under complete dissolution conditions (Q > 85 %). The international guideline ICH M13B establishes a threshold rule: dissolution profiles with less than 10 % release are deemed comparable without mathematical evaluation, whereas profiles exceeding 10 % release require calculation of f2 (or Bootstrap f2). Under non-sink conditions, typical for Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class II and IV active substances in physiological media lacking surfactants, the f2 metric loses sensitivity to relative kinetic discrepancies.
Aim. To analyze the mathematical limitations of the similarity factor f2 under incomplete dissolution, to perform a comparative evaluation of f2, the difference factor f1, and the Two One-Sided Tests (TOST) procedure, and to provide recommendations for statistical evaluation of comparative in vitro dissolution test (CIDT) data within the framework of EAEU regulations and the ICH M13B guideline.
Materials and methods. Using a critical model CIDT scenario for a poorly soluble compound with mean dissolution profiles of the test product T = (6,0 %; 10,0 %; 13,0 %; 18,0 %); and the reference product R = (11.0 %;18.0 %; 22.0 %; 30.0 %); parallel calculations of f2 and f1 were performed in accordance with Annex 5 to the EEC Council Decision No. 85 dated November 3, 2016, along with an equivalence assessment on a relative logarithmic scale (TOST approach).
Results and discussion. For the analyzed dataset, the f2 metric was 52.49, formally satisfying the similarity criterion (f2 ≥ 50), despite the reference product releasing 1.7—1.9 times faster and more completely than the test product. Conversely, calculation of the difference factor f1 yielded 41.98 %, which is nearly three times higher than the regulatory threshold for acceptable difference (f1 ≤ 15 %). The mean dissolution ratio T/R ranged between 54.55 % and 60.00 %, falling well outside the bioequivalence acceptance interval (80.00—125.00 %). This paradox arises from the absolute dimensionality of the Moore and Flanner metric, which is anchored to a 0—100 % scale and remains indifferent to substantial relative discrepancies at low analyte concentrations.
Conclusion. Relying on f2 within the range of incomplete dissolution (from 10 % to 30—40 %) introduces substantial regulatory and technical risks of concluding pseudo-equivalence between batches. When conducting CIDT for poorly soluble BCS Class II and IV compounds in physiological media without surfactants, a comprehensive statistical evaluation is required, including mandatory calculation of f1, application of TOST on a relative scale, and physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.