pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»pharmjournal-435Research ArticleЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВDRUG PRODUCTS EFFICACY AND SAFETYИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ИНТРАНАЗАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА ДЕКСМЕДЕТОМИДИН НА БОЛЕВУЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬTHE STUDY OF EFFECTS OF THE INTRANASAL DEXMEDETOMIDINE ADMINISTRATION ON PAIN SENSITIVITYРудькоО. И.RudkoO. I.noemail@neicon.ruКлимовЕ. А.KlimovE. A.noemail@neicon.ruСоболевВ. В.SobolevV. V.noemail@neicon.ruСосновА. В.SosnovA. V.noemail@neicon.ruРуфановК. А.RufanovK. A.noemail@neicon.ruСемченкоФ. М.SemchenkoF. M.noemail@neicon.ruООО «Университетская диагностическая лаборатория»University Diagnostic Laboratory LLC; Lomonosov Moscow State University, Faculty of BiologyФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», биологический факультетUniversity Diagnostic Laboratory LLC; Lomonosov Moscow State University, Faculty of BiologyЦентр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАНUniversity Diagnostic Laboratory LLC; Centre of Theoretical Problems of Physico-Chemical Pharmacology, Russian Academy of SciencesФГУП «Государственный завод медицинских препаратов» (ФГУП «ГосЗМП»)Federal State Unitary Enterprise «State Pharmaceutical Plant» (FSUE «GosZMP»)20170901201902236241Copyright © Рудько О.И., Климов Е.А., Соболев В.В., Соснов А.В., Руфанов К.А., Семченко Ф.М., 20192019Рудько О.И., Климов Е.А., Соболев В.В., Соснов А.В., Руфанов К.А., Семченко Ф.М.Rudko O.I., Klimov E.A., Sobolev V.V., Sosnov A.V., Rufanov K.A., Semchenko F.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/435

Разработка новых антиноцицептивных средств и новых подходов к купированию боли на основе сильнодействующих ненаркотических анальгетиков является одной из наиболее практически востребованных и актуальных тем современной фармакологии. В данной работе обоснован выбор клинически наиболее актуального представителя ненаркотических анальгетиков из класса агонистов α₂-адренорецепторов - дексмедетомидина, действующего в низких дозах и демонстрирующего высокие значения терапевтического индекса при различных способах введения. Проведена оценка анальгетической эффективности дексмедетомидина при однократном интраназальном введении, в составе оригинальной экспериментальной лекарственной формы, на моделях острой термической и висцеральной боли на лабораторных животных (самках беспородных белых мышей). Выявлен выраженный дозозависимый анальгетический эффект препарата дексмедетомидин в дозах 10 и 50 мкг/кг в тестовой модели висцеральной боли. Анальгетический эффект дексмедетомидина в использованных дозах сопровождался дозозависимым седативным (но не анестезирующим) эффектом у мышей, максимальная выраженность седации наблюдалась через 30 минут после интраназального введения препарата в дозе 50 мкг/кг. В использованных дозах дексмедетомидин не оказывал острого токсического действия на мышей.

The development of new antinociceptive agents and new approaches to pain relief based on potent non-narcotic analgesics is one of the most in demand and urgent directions of modern pharmacology. This work substantiates the choice of the clinically most relevant representative of non-narcotic analgesics from the α2-adrenoreceptor agonist class - dexmedetomidine, which acts at low doses and demonstrates high therapeutic index for various modes of administration. An analgesic efficacy of dexmedetomidine in single intranasal administration of the original experimental pharmaceutical formulation was evaluated in models of acute thermal and visceral pain in laboratory animals (female outbred white mice). A pronounced dose-dependent analgesic effect of the dexmedetomidine preparation in the 10 and 50 μg/kg dosage was revealed in the test models of visceral pain. The analgesic effect of dexmedetomidine was accompanied by a dose-dependent sedative (but not anesthetic) effect in mice, with peak at 30 minutes for intranasal administration of 50 μg/kg of drug. In the doses used, dexmedetomidine did not exert any acute toxic effects in mice.

дексмедетомидинболевая чувствительностьанальгезиямышиинтраназальное введениеdexmedetomidinepain sensitivityanalgesiamiceintranasal administrationα₂-adrenomimeticsReferencesK.P. Grichnik, P.M. Ferrante. The difference between acute and chronic pain // Mount Sinai Journal of Medicine. 1991. V. 58. № 3. P. 217-220.K.P. Grichnik, P.M. Ferrante. The difference between acute and chronic pain // Mount Sinai Journal of Medicine. 1991. V. 58. № 3. P. 217-220.Болевой синдром. Клинические рекомендации / Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации». - Москва-Санкт-Петербург-Ростов-на-Дону. 2014. 27 c.Болевой синдром. Клинические рекомендации / Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации». - Москва-Санкт-Петербург-Ростов-на-Дону. 2014. 27 c.А.В. Соснов, С.С. Голубев, Б.С. Пункевич, С.В. Садовников, Ф.М. Семченко, В.Н. Тохмахчи, А.А. Соснова. Оценка потребности Российской Федерации в сильнодействующих анальгетиках // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. № 2(15). C. 202-215.А.В. Соснов, С.С. Голубев, Б.С. Пункевич, С.В. Садовников, Ф.М. Семченко, В.Н. Тохмахчи, А.А. Соснова. Оценка потребности Российской Федерации в сильнодействующих анальгетиках // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. № 2(15). C. 202-215.База данных Thomson Reuters Integrity. URL: http://ip-science.thomsonreuters.com/pharma/integrity_whatsnew/ (дата обращения 17.03.2017).База данных Thomson Reuters Integrity. URL: http://ip-science.thomsonreuters.com/pharma/integrity_whatsnew/ (дата обращения 17.03.2017).J.A. Giovannitti, S.M. Thoms, J.J. Crawford. Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonists: A Review of Current Clinical Applications // Anesth Prog. 2015. V. 62(1). P. 31-38.J.A. Giovannitti, S.M. Thoms, J.J. Crawford. Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonists: A Review of Current Clinical Applications // Anesth Prog. 2015. V. 62(1). P. 31-38.P. Mannelli, K. Peindl, L.T. Wu, A.A. Patkar, D.A. Gorelick. The combination very low-dose naltrexone-clonidine in the management of opioid withdrawal // Am J Drug Alcohol Abuse. 2012. V. 38 (3). P. 200-205.P. Mannelli, K. Peindl, L.T. Wu, A.A. Patkar, D.A. Gorelick. The combination very low-dose naltrexone-clonidine in the management of opioid withdrawal // Am J Drug Alcohol Abuse. 2012. V. 38 (3). P. 200-205.S. Attarian, J.M. Vallat, L.Magy et al. An exploratory randomised double-blind and placebo-controlled phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol (PXT3003) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Orphanet J Rare Dis. 2014. V. 9. P. 199.S. Attarian, J.M. Vallat, L.Magy et al. An exploratory randomised double-blind and placebo-controlled phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol (PXT3003) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A // Orphanet J Rare Dis. 2014. V. 9. P. 199.Recro Pharma reports positive phase II data for Dex-IN in postsurgical pain // Thomson Reuters Drug News. 2015. July 20.Recro Pharma reports positive phase II data for Dex-IN in postsurgical pain // Thomson Reuters Drug News. 2015. July 20.R. Gertler, H.C. Brown, D.H. Mitchell, E.N. Silvius. Dexmedetomidine: a novel sedative-analgesic agent // Proc (Bayl Univ Med Cent). 2001. V. 14(1). P. 13-21.R. Gertler, H.C. Brown, D.H. Mitchell, E.N. Silvius. Dexmedetomidine: a novel sedative-analgesic agent // Proc (Bayl Univ Med Cent). 2001. V. 14(1). P. 13-21.J. Lehtimäki, T. Leino, A. Koivisto, T. Viitamaa et al. In vitro and in vivo profiling of fadolmidine, a novel potent alpha(2)- adrenoceptor agonist with local mode of action // Eur J Pharmacol. 2008. V. 599(1-3). P. 65-71.J. Lehtimäki, T. Leino, A. Koivisto, T. Viitamaa et al. In vitro and in vivo profiling of fadolmidine, a novel potent alpha(2)- adrenoceptor agonist with local mode of action // Eur J Pharmacol. 2008. V. 599(1-3). P. 65-71.S.S. Hong, K.J. Romstedt, D.R. Feller et al. A structure-activity relationship study of benzylic modifications of 4-1-(1-naphthyl) ethyl-1H-imidazoles on alpha 1- and alpha 2-adrenergic receptors // Journal of Medicinal Chemistry. 1994. V. 37(15) P. 2328-2333.S.S. Hong, K.J. Romstedt, D.R. Feller et al. A structure-activity relationship study of benzylic modifications of 4-1-(1-naphthyl) ethyl-1H-imidazoles on alpha 1- and alpha 2-adrenergic receptors // Journal of Medicinal Chemistry. 1994. V. 37(15) P. 2328-2333.H. Scheinin, R. Aantaa, M. Anttila et al. Reversal of the sedative and sympatholytic effects of dexmedetomidine with a specific alpha2- adrenoceptor antagonist atipamezole: a pharmacodynamic and kinetic study in healthy volunteers // Anesthesiology. 1998. V. 89(3). P. 574-584.H. Scheinin, R. Aantaa, M. Anttila et al. Reversal of the sedative and sympatholytic effects of dexmedetomidine with a specific alpha2- adrenoceptor antagonist atipamezole: a pharmacodynamic and kinetic study in healthy volunteers // Anesthesiology. 1998. V. 89(3). P. 574-584.A. Pertovaara, A. Haapalinna, J. Sirviö, R. Virtanen. Pharmacological properties, central nervous system effects, and potential therapeutic applications of atipamezole, a selective alpha2- adrenoceptor antagonist // CNS Drug Rev. 2005. V. 11(3). P. 273-88.A. Pertovaara, A. Haapalinna, J. Sirviö, R. Virtanen. Pharmacological properties, central nervous system effects, and potential therapeutic applications of atipamezole, a selective alpha2- adrenoceptor antagonist // CNS Drug Rev. 2005. V. 11(3). P. 273-88.T.O. Lilius, P.V. Rauhala, O. Kambur et al. Intrathecal atipamezole augments the antinociceptive effect of morphine in rats. // Anesth Analg. 2012. V. 114(6). P. 1353-8.T.O. Lilius, P.V. Rauhala, O. Kambur et al. Intrathecal atipamezole augments the antinociceptive effect of morphine in rats. // Anesth Analg. 2012. V. 114(6). P. 1353-8.K. Sudheesh, S. Harsoor. Dexmedetomidine in anaesthesia practice: A wonder drug? // Indian Journal of Anaesthesia. 2011. V. 55 (4). P. 323-324.K. Sudheesh, S. Harsoor. Dexmedetomidine in anaesthesia practice: A wonder drug? // Indian Journal of Anaesthesia. 2011. V. 55 (4). P. 323-324.Xiao Liang, Miao Zhou, Jiao-Jiao Feng, Liang Wu, Shang-Ping Fang. Efficacy of dexmedetomidine on postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized controlled trials // Int J Clin Exp Med. 2015. V. 8(6). P. 8450-8471.Xiao Liang, Miao Zhou, Jiao-Jiao Feng, Liang Wu, Shang-Ping Fang. Efficacy of dexmedetomidine on postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized controlled trials // Int J Clin Exp Med. 2015. V. 8(6). P. 8450-8471.Shenhui Jin, Dong Dong Liang, Chengyu Chen. Dexmedetomidine prevent postoperative nausea and vomiting on patients during general anesthesia // Jin et al. Medicine. 2017. V. 96. P. 1-7.Shenhui Jin, Dong Dong Liang, Chengyu Chen. Dexmedetomidine prevent postoperative nausea and vomiting on patients during general anesthesia // Jin et al. Medicine. 2017. V. 96. P. 1-7.C. Alexopoulou, E. Kondili, E. Diamantaki, C. Psarologakis. Effects of dexmedetomidine on sleep quality in critically ill patients: a pilot study // Anesthesiology. 2014. V. 121(4). P. 801-807.C. Alexopoulou, E. Kondili, E. Diamantaki, C. Psarologakis. Effects of dexmedetomidine on sleep quality in critically ill patients: a pilot study // Anesthesiology. 2014. V. 121(4). P. 801-807.C.W. Cheung, K.F. Ng, J. Liu, M.Y. Yuen, M.H. Ho, M.G. Irwin. Analgesic and sedative effects of intranasal dexmedetomidine in third molar surgery under local anaesthesia // Br. J. Anaesth. 2011. V. 107. № 3. P. 430-437.C.W. Cheung, K.F. Ng, J. Liu, M.Y. Yuen, M.H. Ho, M.G. Irwin. Analgesic and sedative effects of intranasal dexmedetomidine in third molar surgery under local anaesthesia // Br. J. Anaesth. 2011. V. 107. № 3. P. 430-437.Y. Sakurai, T. Obata, A. Odaka, K. Terui, M. Tamura, H. Miyao. Buccal administration of dexmedetomidine as a preanesthetic in children // J. Anesth. 2010. V. 24. P. 49-53.Y. Sakurai, T. Obata, A. Odaka, K. Terui, M. Tamura, H. Miyao. Buccal administration of dexmedetomidine as a preanesthetic in children // J. Anesth. 2010. V. 24. P. 49-53.V.M. Yuen, T.W. Hui, M.G. Irwin, M.K. Yuen. A comparison of intranasal dexmedetomidine and oral midazolam for premedication in pediatric anesthesia: a double-blinded randomized controlled trial // Anesth. Analg. 2008. V. 106. P. 1715-1721.V.M. Yuen, T.W. Hui, M.G. Irwin, M.K. Yuen. A comparison of intranasal dexmedetomidine and oral midazolam for premedication in pediatric anesthesia: a double-blinded randomized controlled trial // Anesth. Analg. 2008. V. 106. P. 1715-1721.A. Mukherjee, A. Das, S.R. Basunia, S. Chattopadhyay, R. Kundu, R. Bhattacharyya. Emergence agitation prevention in paediatric ambulatory surgery: A comparison between intranasal Dexmedetomidine and Clonidine // J. Res. Pharm. Pract. 2015. V. 4. P. 24-30.A. Mukherjee, A. Das, S.R. Basunia, S. Chattopadhyay, R. Kundu, R. Bhattacharyya. Emergence agitation prevention in paediatric ambulatory surgery: A comparison between intranasal Dexmedetomidine and Clonidine // J. Res. Pharm. Pract. 2015. V. 4. P. 24-30.J. Ben-Bassat, E. Peretz, F.G. Sulman. Analgesimetry and ranking of analgesic drugs by the receptacle method // Arch. Int. Pharmacodyn. 1959. V. 122. P. 434-447.J. Ben-Bassat, E. Peretz, F.G. Sulman. Analgesimetry and ranking of analgesic drugs by the receptacle method // Arch. Int. Pharmacodyn. 1959. V. 122. P. 434-447.R. Koster, M. Anderson, E.J. de Beer. Acetic acid for analgesic screening // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1959. V. 18. P. 412.R. Koster, M. Anderson, E.J. de Beer. Acetic acid for analgesic screening // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1959. V. 18. P. 412.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.