References

pharmjournal

Разработка и регистрация лекарственных средств

Drug development & registration

2305-20662658-5049

LLC «CPHA»

pharmjournal-461

Research Article

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ И НАНОТЕХНОЛОГИИ

PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY AND NANOTECHNOLOGY

ИММУНОАДЪЮВАНТЫ, КЛАССИФИКАЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ

IMMUNOADJUVANTS, ITS CLASSIFICATION AND APPLICATION IN PHARMACEUTICAL INDUSTRY

Васильева

Д. В.

Vasilyeva

D. V.

noemail@neicon.ru

Григорьева

М. С.

Grigoryeva

M. S.

noemail@neicon.ru

Ворфоломеева

Е. В.

Vorfolomeeva

E. V.

noemail@neicon.ru

Панов

А. В.

Panov

A. V.

noemail@neicon.ru

Кедик

С. А.

Kedik

S. A.

noemail@neicon.ru

ФГБОУ ВО «Московский технологический университет» (Институт тонких химических технологий)Moscow Technological University (MITHT)

2017

09012019

038088

2019

Васильева Д.В., Григорьева М.С., Ворфоломеева Е.В., Панов А.В., Кедик С.А.

Vasilyeva D.V., Grigoryeva M.S., Vorfolomeeva E.V., Panov A.V., Kedik S.A.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/461

Данный обзор посвящен изучению иммуноадъювантов. Рассмотрены основные свойства адъювантов, их виды и причины их использования в вакцинах. Приведена классификация адъювантов.

The present review is devoted to the investigation of immunoadjuvants. The main properties of adjuvants, their species and reasons of the use in vaccines are considered. Adjuvant classification is described.

адъювантыклассификация адъювантовадъювантные соединения

adjuvantsadjuvant classificationadjuvant combinations

References1

M.R. Hilleman. Vaccines in historic evolution and perspective: a narrative of vaccine discoveries // Vaccine. 2000. V. 18. № 15. P. 1436-1447.

D.T. O’Hagan. Recent developments in vaccine delivery systems // New Generation Vaccines, 2nd / Ed. by M.M. Levine, J.B. Kaper, R. Rappuoli, M. Liu, M.F. Good. - New York: Marcel Dekker, 2004. P. 259-270.

S. McCartney, W. Vermi, S. Gilfillan, M. Cella, T.L. Murphy, R.D. Schreiber, K.M. Murphy, M. Colonna. Distinct and complementary functions of MDA5 and TLR3 in poly (I: C)-mediated activation of mouse NK cells // J. Exp. Med. 2009. V. 206. № 13. P. 2967-2976.

A.S. McKee, M.W. Munks, P. Marrack. How do adjuvants work? Important considerations for new generation adjuvants // Immunity. 2007. V. 27. № 5. P. 687-690.

D.T. O’Hagan, E. De Gregorio. The path to a successful vaccine adjuvant-’The long and winding road’ // Drug Discovery Today. 2009. V. 14. P. 541-551.

Е.Ю. Исаенко, Е.М. Бабич, И.В. Елисеева, Л.А. Ждамарова, В.И. Белозерский, С.А. Колпак. Адъюванты в современной вакцинологии // Annals of Mechnikov Institute. 2013. № 4. C. 5-21.

Ж.И. Авдеева, Н.А. Алпатова, В.П. Бондарев, Р.А. Волкова, Н.И. Лонская, Е.В. Лебединская, Н.В. Медуницын, А.Н. Миронов, Н.А. Озерецковский, А.А. Солдатов, В.А. Шевцов. Вакцины с адъювантами. Доклинические исследования // Биопрепараты. 2015. № 1(53). С. 15-20.

R. Edelman. Vaccine adjuvants // Rev. Infect. Dis. 1980. V. 2. P. 370-383.

J. Beran. Safety and immunogenicity of a new hepatitis B vaccine for the protection of patients with renal insufficiency including pre-haemodialysis and haemodialysis patients // Expert Opinion on Biological Therapy. 2008. V. 8. № 2. P. 235-247.

A. Podda. The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants: Experience with the MF59-adjuvanted vaccine // Vaccine. 2001. V. 19. P. 2673-2680.

A. Banzhoff, R. Gasparini, F. Laghi-Pasini, non-elderly and elderly adults // PLoS ONE. 2009. V. 4. № 2. Р. e4384.

J. Boyle, D. Eastman, C. Millar, S. Camuglia, J. Cox, M. Pearse, J. Good, D. Drane. The utility of ISCOMATRIX adjuvant for dose reduction of antigen for vaccines requiring antibody responses // Vaccine. 2007. V. 25. № 14. P. 2541-2544.

T.F. Schwarz, T. Horacek, M. Knuf, H.G. Damman, F. Roman, M. Drame, P. Gillard, W. Jilg. Single dose vaccination with AS03-adjuvanted H5N1 vaccines in a randomized trial induces strong and broad immune responsiveness to booster vaccination in adults // Vaccine. 2009. V. 27. № 45. P. 6284-6290.

G. Galli, D. Medini, E. Borgogni, L. Zedda, M. Bardelli, C. Malzone, S. Nuti, S. Tavarini, C. Sammicheli, A.K. Hilbert, V. Brauer, A. Banzhoff, R. Rappuoli, G. Del Giudice, F. Castellino. Adjuvanted H5N1 vaccine induces early CD4+ T cell response that predicts long-term persistence of protective antibody levels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. P. 3877-3882.

I. Leroux-Roels, F. Roman, S. Forgus, C. Maes, F. De Boever, M. Drame, P. Gillard, R. van der Most, M. Van Mechelen, E. Hanon, G. Leroux-Roels. Priming with AS03 A-adjuvanted H5N1 influenza vaccine improves the kinetics, magnitude and durability of the immune response after a heterologous booster vaccination: An open non-randomised extension of a doubleblind randomised primary study // Vaccine. 2010. V. 28. № 3. P. 849-857.

P. Vandepapeliere, Y. Horsmans, P. Moris, M. Van Mechelen, M. Janssens, M. Koutsoukos, P. Van Belle, F. Clement, E. Hanon, M. Wettendorff, N. Garcon, G. Leroux-Roels. Vaccine adjuvant systems containing monophosphoryl lipid A and QS21 induce strong and persistent humoral and T cell responses against hepatitis B surface antigen in healthy adult volunteers // Vaccine. 2008. V. 26. № 10. P. 1375-1386.

G. Galli, K. Hancock, K. Hoschler, J. DeVos, M. Praus, M. Bardelli, C. Malzone, F. Castellino, C. Gentile, T. McNally, G. Del Giudice, A. Banzhoff, V. Brauer, E. Montomoli, M. Zambon, J. Katz, K. Nicholson, I. Stephenson. Fast rise of broadly crossreactive antibodies after boosting longlived human memory B cells primed by an MF59 adjuvanted prepandemic vaccine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. P. 7962–7967.

J.W. Huleatt, A.R. Jacobs, J. Tang, P. Desai, E.B. Kopp, Y. Huang, L. Song, V. Nakaar, T.J. Powell. Vaccination with recombinant fusion proteins incorporating Toll-like receptor ligands induces rapid cellular and humoral immunity // Vaccine. 2007. V. 25. № 4. P. 763–775.

S. Khurana, W. Chearwae, F. Castellino, J. Manischewitz, L.R. King, A. Honorkiewicz, M.T. Rock, K.M. Edwards, G. Del Giudice, R. Rappuoli, H. Golding. Vaccines with MF59 adjuvant expand the antibody repertoire to target protective sites of pandemic avian H5N1 influenza virus // Science Translational Medicine. 2010. V. 2. № 15. pp. 15ra5.

L. Malherbe, L. Mark, N. Fazilleau, L.J. Mc Heyzer-Williams, M.G. Mc Heyzer Williams. Vaccine adjuvants alter TCR- based selection thresholds // Immunity. 2008. V. 28. P. 698-709.

A.C. Allison, N.E. Byars. Immunological adjuvants: desirable properties and side-effects // Mol. Immunol. 1991. № 28. Р. 279-284.

N.N. Blagowechensky. Dur´ee du s´ejour de l’antig`ene dans l’organisme et immunit´e // Rev Immunol Par´ıs. 1938. № 4. Р. 161.

R.S. Walls. Eosinophil response to alum adjuvants: involvement of T cells in non-antigen-dependent mechanisms // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1977. V. 156(3). P. 431-435.

R.K. Gupta. Aluminum compounds as vaccine adjuvants // Advanced Drug Delivery Reviews. 1998. V. 32. № 3. P. 155-172.

J.C. Aguilar, E.G. Rodríguez. Review. Vaccine adjuvants revisited. Vaccine. V. 25. № 19. 2007. P. 3752-3762.

C.R. Kensil. Saponins as vaccine adjuvants // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1996. № 13. Р. 1-55.

H. Takahashi, T. Takeshita, B. Morein, S. Putney, R.N. Germain, J.A. Berzofsky. Induction of CD8+ cytotoxic T cells by immunization with purified HIV-1 envelope protein in ISCOMs // Nature. 1990. V. 344. P. 873-875.

H.S. Warren, L.A. Chedid. Future prospects for vaccine adjuvants // CRC Crit Rev Immunol. 1986. V. 4. P. 369-388.

K. Dalsgaard. Adjuvants // Vet. Immunol. Immunopathol. 1987. V. 17. P. 145-153.

Bomford RHR. The differential adjuvant T. Staniscia, P. Durando, E. Montomoli, an MF59 adjuvanted prepandemic vaccine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. activity of Al(OH)3 and saponin // Im- P. Capecchi, P. di Giovanni, L. Sticchi, C. Gentile, A. Hilbert, V. Brauer, S. Tilman, A. Podda. MF59-adjuvanted H5N1 vaccine induces immunologic memory and heterotypic antibody responses in V. 106. P. 7962-7967.

B. Ronnberg, M. Fekadu, B. Morein. Adjuvant activity of nontoxic Quillaja saponaria Molina components for use in iscom-matrix // Vaccine. 1995. V. 13. P. 1375-1382.

C.R. Kensil, U. Patel, M. Lennick, D. Marciani. Separation and characterization of saponins with adjuvant activity from Quillaja saponaria Molina cortex // Journal of Immunology. 1991. V. 146. P. 431-437.

C.R. Kensil, J.-Y. Wu, S. Soltysik. Structural and immunological characterization of the vaccine adjuvant QS-21. // Vaccine design: the subunit and adjuvant approach / Ed. by M.F. Powell, M.J. Newman. - New York: Plenum Press, 1995. P. 525-541.

F.M. Audibert, L.D. Lise. Adjuvants: current status, clinical perspectives and future prospects // Immunol. Today. 1993. V. 14. P. 281-284.

J.M. Brewer, M. Conacher, A. Satoskar, H. Bluethmann, J. Alexander. In inter-leukin-4-deficient mice, alum not only generates T helper 1 responses equivalent to Freund’s complete adjuvant, but continues to induce T helper 2 cytokine production // European journal of immunology. 1996. V. 26(9). P. 2062-2066.

S. Kotani, Y. Watanabe, T. Shimoto, T. Narita, K. Kato, D.E.S. Stewart-Tull et al. Immunoadjuvant activities of cells walls, their water soluble fractions and peptidoglycan subunits, prepared from various gram-positive bacteria, and of synthetic N-acetylmuramyl peptides // Z Immunitatsforsch. 1975. 149S. P. 302-305.

M.A. Tomai, A.G. Johnson. T cell and interferon-gamma involvement in the adjuvant action of a detoxified endotoxin // J. Biol. Resp. Modifiers. 1989. V. 8. P. 625-630.

M.R. Hilleman, A.F. Woodhour, A. Friedman, A.H. Phelps. Studies for safety of adjuvant 65 // Ann. Allergy. 1972. V. 30. P. 477-480.

J.W. Smith, W.B. Fletcher, M. Peters, M. Westwood, F.G. Perkins. Response to influenza vaccine in adjuvant 65-4 // J. Hyg. (Camb). 1975. V. 74. P. 251-259.

R.E. Weibel, A. McLean, A.F. Woodhour, A. Friedman, M.R. Hilleman. Ten-year follow-up study for safety of Adjuvant 65 influenza vaccine in man // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1973. V. 143. P. 1053-1056.

N.E. Byars, A.C. Allison. Immunologic adjuvants: general properties, advantages, and limitations // Laboratory Methods in Immunology / Ed. by H. Zola. - Boca Raton: CRC Ress, 1990. P. 39-51.

J. Freund. The mode of action immunological adjuvants // Adv. Tuberc. Res. 1956. V. 7. P. 50-55.

G.L. Jones. Peptide vaccine derived from a malarial surface antigen: effect of dose and adjuvant on immunogenicity // Immunol. Lett. 1990. V. 24. P. 253-260.

V.W. Bramwell, Y. Perrie. Particulate delivery systems for vaccines // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2005. V. 22. P. 151-214.

A.C. Allison, G. Gregoriadis. Liposomes as immunological adjuvants // Nature. 1974. V. 252. No. 5480. Article 252.

J. De Souza Reboucas, I. Esparza, M. Ferrer, M.L. Sanz, J.M. Irache, C. Gamazo. Review Article. Nanoparticulate Adjuvants and Delivery Systems for Allergen Immunotherapy // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011. V. 2012. P. 1-13.

M. Taneichi, H. Ishida, K. Kajino, K. Ogasawara, Y. Tanaka, M. Kasai et al. Antigen chemically coupled to the surface of liposomes are crosspresented to CD8+ T cells and induce potent antitumor immunity // J. Immunol. 2006. V. 177. P. 2324-2330.

A. des Rieux, V. Fievez, M. Garinot, Y.J. Schneider, V. Preat. Nanoparticles as potential oral delivery systems of proteins and vaccines: a mechanistic approach // Journal of Controlled Release. 2006. V. 116. № 1. P. 1-27.

J.H. Eldrige, J.K. Staas, J.A. Meulbroek, T.R. Tice, R.M. Gilley. Biodegradable microspheres as a vaccine delivery system // Mol. Immunol. 1991. V. 28. P. 287-290.

J.H. Eldrige, J.K. Staas, J.A. Meulbroek, T.R. Tice, R.M. Gilley. Biodegradable and biocompatible poly (dl-lactide-co-glycolide) microspheres as an adjuvant for Staphylococcal enterotoxin B toxoid which enhances the level of toxinneutralizing antibodies // Infect. Immun. 1991. V. 59. P. 2978-2983.

M. Singh, J. Kazzaz, M. Ugozzoli, P. Malyala, J. Chesko, D.T. O’Hagan. Polylactide-co-glycolide microparticles with surface adsorbed antigens as vaccine delivery systems // Curr. Drug. Deliv. 2006. V. 3. P. 115-120.

L.D. Falo Jr., M. Kovacsovics-Bankowski, K. Thompson, K.L. Rock. Targeting antigen into the phagocytic pathway in vivo induces protective tumour immunity // Nat. Med. 1995. V. 1. P. 649-653.

T. Fifis, A. Gamvrellis, B. Crimeen-Irwin, G.A. Pietersz, J. Li, P.L. Mottram et al. Size-dependent immunogenicity: therapeutic and protective properties of nano-vaccines against tumors // J. Immunol. 2004. V. 173. P. 3148-3154.

J.P. Scheerlinck, S. Gloster, A. Gamvrellis, P.L. Mottram, M. Plebanski. Systemic immune responses in sheep, induced by a novel nano-bead adjuvant // Vaccine. 2006. V. 24. P. 1124-1131.

A.F. Antonis, C.J. Bruschke, P. Rueda, L. Maranga, J.I. Casal, C. Vela et al. A novel recombinant virus-like particle vaccine for prevention of porcine parvovirus- induced reproductive failure // Vaccine. 2006. V. 24. P. 5481-5490.

S.L.Young, M. Wilson, S. Wilson, K.W. Beagley, V. Ward, M.A. Baird. Transcutaneous vaccination with virus-like particles // Vaccine. 2006. V. 24. P. 5406-5412.

K. Dell, R. Koesters, M. Linnebacher, C. Klein, L. Gissmann. Intranasal immunization with human papillomavirus type 16 capsomeres in the presence of non-toxic cholera toxin-based adjuvants elicits increased vaginal immunoglobulin levels // Vaccine. 2006. V. 24. P. 2238-2247.

C. Heufler, F. Koch, G. Schuler. Granulocyte/macrophage colonystimulating factor and interleukin 1 mediate the maturation of murine epidermal Langerhans cells into potent immunostimulatory dendritic cells // J. Exp. Med. 1988. V. 167. P. 700-705.

J.M. Lynch, D.E. Briles, D.W. Metzger. Increased protection against pneumococcal disease by mucosal administration of conjugate vaccine plus inter-leukin-12 // Infect. Immun. 2003. V. 71. P. 4780-4788.

C.P. Bradney, G.D. Sempowski, H.X. Liao, B.F. Haynes, H.F. Staats. Cytokines as adjuvants for the induction of anti-human immunodeficiency virus peptide immunoglobulin G (IgG) and IgA antibodies in serum and mucosal secretions after nasal immunization // J. Virol. 2002. V. 76. P. 517-524.

P.D. Cooper. Vaccine adjuvants based on gamma inulin // Vaccine design: the subunit and adjuvant approach / Ed. by M.F. Powell, M.J. Newman. - New York: Plenum Press, 1995. P. 559-580.

P.D. Cooper, E.J. Steele. Algammulin: a new vaccine adjuvant comprising gamma inulin particles containing alum, preparation and in vitro properties // Vaccine. 1991. V. 9. P. 351-357.

P.D. Cooper, C. McComb, E.J. Steele. The adjuvanticity of algammulin, a new vaccine adjuvant // Vaccine. 1991. V. 9. P. 408-415.

D.G. Silva, P.D. Cooper, N. Petrovsky. Inulin-derived adjuvants efficiently promote both Th1 and Th2 immune responses // Immunol. Cell. Biol. 2004. V. 82. P. 611-616.

N.K. Tong, J. Beran, S.A. Kee, J.L. Miguel, C. Sanchez, J.M. Bayas et al. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients // Kidney Int. 2005. V. 68 P. 2298-2303.

S.L. Giannini, E. Hanon, P. Moris, M. Van Mechelen, S. Morel, F. Dessy, et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/ aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only // Vaccine. 2006. V. 24. P. 5937-5949.

D.M. Harper, E.L. Franco, C. Wheeler, D.G. Ferris, D. Jenkins, A. Schuind et al. Efficacy of a bivalent L1 viruslike particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial // Lancet. 2004. V. 364. P. 1757-1765.

А.Н. Никифорова. Безопасность и иммуногенность тривалентной инактивированной гриппозной вакцины с новым адъювантом: дис. … канд. биол. наук. - СПб. 2015. 136 с.

Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.В. Некрасов, Р.И. Атауллаханов, Б.В. Пинегин, Н.Г. Пучкова, А.С. Иванова. Полиоксидоний - иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 3. С. 3-6.

С.А. Кедик, А.А. Вагина, А.В. Панов, Е.С. Жаворонок, Е.В. Ворфоломеева, В.В. Суслов. Влияние различных факторов на коэффициент поглощения водных растворов сополимеров N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпирдином // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Том 49. № 6. С. 47-50.

P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 1. С. 9-16.

Л.В. Крамарь, О.А. Карпухина, Ю.О. Хлынина. Современные возможности иммуномодулирующей и иммунокорригирующей терапии при инфекционных заболеваниях у детей // Лекарственный вестник. 2011. № 3(43). Т. 6. С. 15-23.

P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2000. № 1. C. 7-13.

Патент РФ № 2073031. Производное поли-1,4-этиленпиперазина, обладающее иммуномодулирующей, противовирусной и антибактериальной активностью / А.В. Некрасов, Н.Г. Пучкова, А.С. Иванова и др. 1997.

Л.В. Лусс, М.П. Костинов. Проблемы терапии и профилактики гриппа: мифы об опасностях поствакцинальных реакций, результаты анализа поствакцинальных осложнений после прививки против гриппа у детей пермского края // Иммунология. 2009. № 1. С. 13-21.

Е.И. Бурцева, А.Н. Слепушкин, Е.Н. Власова и др. Опыт вакцинопрофилактики гриппа у лиц пожилого возраста. Сообщение I. Реактогенность и иммуногенность инактивированных гриппозных вакцин // Журн. Микробиол. 2000. № 5. С. 44-45.

Г.А. Ельшина, М.А. Горбунов, В.И. Шерварли и др. Оценка эффективности гриппозной тривалентной полимер-субъединичной вакцины «Гриппол» // Журн. Микробиол. 1998. № 3. С. 40-43.

А.В. Некрасов, Н.Г. Пучкова. Полиоксидоний: основы синтеза и свойства // Иммунология. 2002. № 6. C. 329-333.

Ф.П. Сидельковская. Химия N-винилпирролидона и его полимеров. - М.: Наука, 1970. 328 с.

Ю.Э. Кирш. Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды: синтез и физико-химические свойства. - М.: Наука, 1988. 236 с.

Полимеры медицинского назначения / Под ред. С. Манабу. - М.: Медицина, 1981. 218 с.

Н.А. Плате, А.Е. Васильев. Физиологические активные полимеры. - М.: Химия, 1986. 302 с.

Ю.В. Кочкина. Разработка технологии получения сополимера N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилпиридином и разработка лекарственной формы на её основе: дис. … канд. фарм. наук. - М. 2014. 139 с.

Патент РФ № 2415876 C1, МПК C08F226/10, A61K31/79. Сополимеры на основе N-винилпирролидона / С.А. Кедик, В.И. Свергун, Ю.В. Черта и др.; заявитель и патентообладатель С.А. Кедик. - № 2010105912/04; заявл. 19.02.2010; опубл. 10.04.2011, Бюл. № 10. - 10 с.

Патент РФ № 2459838 C1, МПК C08F226/10, A61K31/79. Сополимер, содержащий звенья N-винилпирролидона, 2-метил-5-винилпиридина и 4-винилпиридина / С.А. Кедик, А.В. Панов, Ю.В. Кочкина и др.; заявитель и патентообладатель С.А. Кедик. - № 2011140410/04; заявл. 05.10.2011; опубл. 27.08.2012, Бюл. № 24. - 13 с.

С.А. Кедик, А.В. Панов, И.В. Сакаева, Ю.В. Кочкина (Черта), Д.В. Еремин, В.В. Суслов. Синтез и молекулярно-массовые характеристики сополимеров N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпирдина // Химико-фармацевтический журнал. 2012. Т. 46, № 8. С. 19-22.

Патент РФ № 2000004, МПК А 61К 31/79. Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, обладающие иммуностимулирующим действием / С.А. Кедик, Е.К. Федоров, В.И. Свергун, В.А. Гаврилов, М.М. Зубаиров. - Заявл. 16.07.1992; опубл. 15.02.1993.

В.Г. Калистратов, С.А. Кедик, В.И. Свергун. Противолучевые и другие биологические свойства сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона // Медицинская радиология. 1993. Т. 38. № 10. C. 21-25.

Патент РФ № 2015993 C1, МПК5 C08F226/10, A61K31/79, C08F226/10, C08F226/06. Сополимер 2-метил-5- винилпиридина и N-винилпирролидона, обладающий противоопухолевой активностью / С.А. Кедик, В.И. Свергун, Е.И. Ярцев и др.; заявитель и патентообладатель фармацевтическая фирма «Ковидон». - № 5054916/05; заявл. 16.07.1992; опубл. 15.07.1994, Бюл. № 27-2000. - 10 с.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.