pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»pharmjournal-558Research ArticleАНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ И МЕТОДЫ КОНТРОЛЯANALYTICAL AND QUALITY CONTROL METHODSСОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КОНТРОЛЮ АКТИВНЫХ КОМПОНЕНТОВ ХОЛЕРНОЙ ХИМИЧЕСКОЙ ВАКЦИНЫMODERN APPROACHES TO THE CONTROL OF ACTIVE COMPONENTS OF CHOLERA CHEMICAL VACCINEГаеваА. В.GaevaA. V.noemail@neicon.ruГромоваО. В.GromovaO. V.noemail@neicon.ruДураковаО. С.DurakovO. S.noemail@neicon.ruГенераловС. В.GeneralovS. V.noemail@neicon.ruВолохО. А.VolokhO. A.noemail@neicon.ruФКУЗ «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» РоспотребнадзораRussian Research Anti-Plague Institute «Microbe» of the Rospotrebnadzor20180901201901152157Copyright © Гаева А.В., Громова О.В., Дуракова О.С., Генералов С.В., Волох О.А., 20192019Гаева А.В., Громова О.В., Дуракова О.С., Генералов С.В., Волох О.А.Gaeva A.V., Gromova O.V., Durakov O.S., Generalov S.V., Volokh O.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/558

В обзоре рассмотрены требования к производству лекарственных веществ, современные направления в тестировании токсичности получаемых препаратов. Приведены результаты исследований использования клеточных линий для оценки биоактивных веществ, в том числе и холерного токсина. Оценены преимущества использования методов in vitro , в частности применения перевиваемых клеточных линий на этапах производства холерной химической вакцины.

The paper considers the requirements to the production of pharmaceutical substances and the current trends in the toxicity assessment of the preparations obtained. The results of research of the use cell cultures for test bioactive substances, including cholera toxin are given. Evaluated are the advantages of in vitro methods application, in particular, continuous cell lines at some stages of cholera chemical vaccine manufacturing.

вакцинытоксигенностькультура клетокvaccinestoxigenicitycell cultureReferencesJ.B. Ulmer, U. Valley, R. Rappuoli. Vaccine manufacturing: challenges and solutions // Nature Biotechnology. 2006. URL: http://www.cbio.ru/ doi:10.1038/nbt1261 (дата обращения 15.02.2018).J.B. Ulmer, U. Valley, R. Rappuoli. Vaccine manufacturing: challenges and solutions // Nature Biotechnology. 2006. URL: http://www.cbio.ru/ doi:10.1038/nbt1261 (дата обращения 15.02.2018).Н.В. Медуницын. Государственная система оценки безопасности вакцин // Инф. Бюл. Вакцинация. 2000. № 2(8). С. 3-4.Н.В. Медуницын. Государственная система оценки безопасности вакцин // Инф. Бюл. Вакцинация. 2000. № 2(8). С. 3-4.ОФС.1.7.2.0001.15. Безопасность пробиотиков в тестах in vivo // Государственная фармакопея РФ. XIII изд.ОФС.1.7.2.0001.15. Безопасность пробиотиков в тестах in vivo // Государственная фармакопея РФ. XIII изд.Основные требования к вакцинным штаммам холерного вибриона: Методические указания. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2006.Основные требования к вакцинным штаммам холерного вибриона: Методические указания. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2006.О.И. Сальникова, Л.П. Алексеева, Л.С. Подосинникова, В.В. Лобанов, А.В. Карагозова, О.В. Смирнова, А.Б. Мазрухо. Чувствительность культуры клеток СНО и ТИФА при тестировании холерного токсина in vitro // Холера и патогенные для чело- века вибрионы. Сборник материалов проблемной комиссии Научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации. - Ростов-на-Дону. 1999. Вып. 12. С. 83-84.О.И. Сальникова, Л.П. Алексеева, Л.С. Подосинникова, В.В. Лобанов, А.В. Карагозова, О.В. Смирнова, А.Б. Мазрухо. Чувствительность культуры клеток СНО и ТИФА при тестировании холерного токсина in vitro // Холера и патогенные для чело- века вибрионы. Сборник материалов проблемной комиссии Научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации. - Ростов-на-Дону. 1999. Вып. 12. С. 83-84.О.И. Сальникова, О.В. Маркина, А.Б. Мазрухо, Л.М. Овсова, Л.П. Алексеева, Б.Л. Мазрухо, И.С. Шестиалтынова, Д.И. Каминский. Оценка токсинпродуцирующей активности штаммов холерного вибриона, выделенных при вспышке холеры в Казани в 2001 году, на модели культуры клеток СНО-К1 и ИФА-2АТ // Холера и патогенные для человека вибрионы. Сборник материалов проблемной комиссии Научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации. - Ростов-на-Дону. 2002. Вып. 15. С. 41-42.О.И. Сальникова, О.В. Маркина, А.Б. Мазрухо, Л.М. Овсова, Л.П. Алексеева, Б.Л. Мазрухо, И.С. Шестиалтынова, Д.И. Каминский. Оценка токсинпродуцирующей активности штаммов холерного вибриона, выделенных при вспышке холеры в Казани в 2001 году, на модели культуры клеток СНО-К1 и ИФА-2АТ // Холера и патогенные для человека вибрионы. Сборник материалов проблемной комиссии Научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации. - Ростов-на-Дону. 2002. Вып. 15. С. 41-42.О.В. Маркина, Л.П. Алексеева, Е.В. Монахова. Культуры клеток в изучении биологической активности токсинов Vibrio cholerae, продуцируемых рекомбинантными штаммами Esherichia coli // Холера и патогенные для человека вибрионы. Сборник материалов проблемной комиссии Научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации. - Ростов-на-Дону. 2006. Вып. 19. С. 91-93.О.В. Маркина, Л.П. Алексеева, Е.В. Монахова. Культуры клеток в изучении биологической активности токсинов Vibrio cholerae, продуцируемых рекомбинантными штаммами Esherichia coli // Холера и патогенные для человека вибрионы. Сборник материалов проблемной комиссии Научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации. - Ростов-на-Дону. 2006. Вып. 19. С. 91-93.Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. - М: Медицина, 2002. 608 с.Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. - М: Медицина, 2002. 608 с.И.М. Трахтенберг, Л.А. Тимофеевская, И.Я. Квятковская. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей / Отв. ред. М. Трахтенберг. - Рига: Знание. 1987. 172 с.И.М. Трахтенберг, Л.А. Тимофеевская, И.Я. Квятковская. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей / Отв. ред. М. Трахтенберг. - Рига: Знание. 1987. 172 с.Н.Н. Дмитруха. Культура клеток как in vitro модель в токсикологических исследованиях // Medix Anti-Aging. 2013. № 3(33). С. 50-55.Н.Н. Дмитруха. Культура клеток как in vitro модель в токсикологических исследованиях // Medix Anti-Aging. 2013. № 3(33). С. 50-55.Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. - М. 2010. 344 с.Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. - М. 2010. 344 с.C.A. Schuppli, D. Fraser. The interpretation and application of the three Rs by animal ethics committee members // ATLA. 2005. V. 33. № 5. Р. 487-500.C.A. Schuppli, D. Fraser. The interpretation and application of the three Rs by animal ethics committee members // ATLA. 2005. V. 33. № 5. Р. 487-500.Л.Л. Беляева, М.А. Крючкова, С.А. Танасева, Э.И. Семенов. Альтернативные методы исследования цитотоксичности микотоксинов // Актуальные вопросы в научной работе и образовательной деятельности: сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции 30 апреля 2014 г. Ч. 10. - Тамбов. 2014. 163 с.Л.Л. Беляева, М.А. Крючкова, С.А. Танасева, Э.И. Семенов. Альтернативные методы исследования цитотоксичности микотоксинов // Актуальные вопросы в научной работе и образовательной деятельности: сборник научных трудов по материалам международной научно-практической конференции 30 апреля 2014 г. Ч. 10. - Тамбов. 2014. 163 с.Р.Я. Фрешни. Культура животных клеток: практическое руководство. - М: Бином. Лаборатория знаний, 2010. 714 с.Р.Я. Фрешни. Культура животных клеток: практическое руководство. - М: Бином. Лаборатория знаний, 2010. 714 с.S. Cinelli, A. Falezza, C. Meli. Alternative methods in toxicology tests: in vitro toxicity // Cytotechnology. 1991. V. 5. № 1. P. 51-54.S. Cinelli, A. Falezza, C. Meli. Alternative methods in toxicology tests: in vitro toxicity // Cytotechnology. 1991. V. 5. № 1. P. 51-54.М.Н. Дмитриева, И.М. Грубер, Н.А. Гаврилова, Н.Г. Титова, И.В. Яковлева, В.В. Свиридов. Оценка количества дифтерийного токсина и его активности разными тестами в динамике культивирования Corynebacterium diphtheria PW8 // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. № 2. С. 32-35.М.Н. Дмитриева, И.М. Грубер, Н.А. Гаврилова, Н.Г. Титова, И.В. Яковлева, В.В. Свиридов. Оценка количества дифтерийного токсина и его активности разными тестами в динамике культивирования Corynebacterium diphtheria PW8 // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. № 2. С. 32-35.Л.А. Краева, Т.М. Зимина, Г.Я. Ценева, А.В. Соловьев. Микротехнологии в экспресс-диагностике токсигенных штаммов Corynebacterium diphtheriae // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011. № 2. С. 62-66.Л.А. Краева, Т.М. Зимина, Г.Я. Ценева, А.В. Соловьев. Микротехнологии в экспресс-диагностике токсигенных штаммов Corynebacterium diphtheriae // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011. № 2. С. 62-66.Е.Э. Петрова, Р.Л. Комалева, О.Е. Лахтина, Л.В. Самохвалова, Н.А. Калинина, Н.С. Шошина, А.Ю. Рубина, М.А. Филиппова, Ю.В. Вертиев, Т.И. Валякина, Е.В. Гришин. Получение и характеристика моноклональных антител к холерному токсину // Биоорганическая химия. 2009. Т. 35. № 3. С. 357-368.Е.Э. Петрова, Р.Л. Комалева, О.Е. Лахтина, Л.В. Самохвалова, Н.А. Калинина, Н.С. Шошина, А.Ю. Рубина, М.А. Филиппова, Ю.В. Вертиев, Т.И. Валякина, Е.В. Гришин. Получение и характеристика моноклональных антител к холерному токсину // Биоорганическая химия. 2009. Т. 35. № 3. С. 357-368.U.S. Food, Drug Administration. Rapid Methods for Detecting Foodborne Pathogens. Bacteriological Analytical Manual. 2001.U.S. Food, Drug Administration. Rapid Methods for Detecting Foodborne Pathogens. Bacteriological Analytical Manual. 2001.K.Х. Энглер, Д. Норн, Р.С. Козлов, И. Сельга, T.Г. Глушкевич, M. Taм, Р.C. Джорж, A. Эфстратиоу. Быстрые фенотипические методы определения дифтерийного токсина у клинических штаммов коринебактерий // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. № 2. Т. 3. С. 156-163.K.Х. Энглер, Д. Норн, Р.С. Козлов, И. Сельга, T.Г. Глушкевич, M. Taм, Р.C. Джорж, A. Эфстратиоу. Быстрые фенотипические методы определения дифтерийного токсина у клинических штаммов коринебактерий // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001. № 2. Т. 3. С. 156-163.Г.Я. Ценева, Л.А. Краева, С.А. Габриелян, Е.Е. Щедеркина. Методы определения токсигенности у штаммов Corynebacteriae diphtheriae // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2005. № 7 (45). С. 182-186.Г.Я. Ценева, Л.А. Краева, С.А. Габриелян, Е.Е. Щедеркина. Методы определения токсигенности у штаммов Corynebacteriae diphtheriae // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2005. № 7 (45). С. 182-186.Т.В. Бугоркова, С.А. Щербакова, Н.И. Белякова, Г.В. Доброва. Иммуноферментный анализ для выявления протеаз холерных вибрионов при производстве химических вакцин // Диагностика, лечение и профилактика опасных инфекционных заболеваний. Биотехнология. Ветеринария: материалы юбилейной научной конференции, посвещенной 70-летию НИИ микробиологии МО РФ. 30 ноября - 1 декабря 1998. - Киров. 1998. С. 291-292.Т.В. Бугоркова, С.А. Щербакова, Н.И. Белякова, Г.В. Доброва. Иммуноферментный анализ для выявления протеаз холерных вибрионов при производстве химических вакцин // Диагностика, лечение и профилактика опасных инфекционных заболеваний. Биотехнология. Ветеринария: материалы юбилейной научной конференции, посвещенной 70-летию НИИ микробиологии МО РФ. 30 ноября - 1 декабря 1998. - Киров. 1998. С. 291-292.О.В. Маркина, Л.П. Алексеева. Иммуноферментные методы тестирования холерного токсина // Холера и патогенные для человека вибрионы. Сборник материалов проблемной комиссии Научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации. - Ростов-на-Дону. 2005. Вып. 18. С. 133-135.О.В. Маркина, Л.П. Алексеева. Иммуноферментные методы тестирования холерного токсина // Холера и патогенные для человека вибрионы. Сборник материалов проблемной комиссии Научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации. - Ростов-на-Дону. 2005. Вып. 18. С. 133-135.Е.А. Михеева, З.Л. Девдариани, Н.А. Осина, Т.Л. Захарова. Получение и характеристика антителопродуцирующих гибридом и моноклональных иммуноглобулинов к энтеротоксину Vibrio cholerae // Биотехнология. 2014. № 3. С. 49-54.Е.А. Михеева, З.Л. Девдариани, Н.А. Осина, Т.Л. Захарова. Получение и характеристика антителопродуцирующих гибридом и моноклональных иммуноглобулинов к энтеротоксину Vibrio cholerae // Биотехнология. 2014. № 3. С. 49-54.О.С. Дуракова, А.В. Гаева, Л.Ф. Ливанова, О.В. Громова, О.А. Волох. Определение активности холерного токсина при выращивании производственного штамма Vibrio choleraе 569B методами in vitro // Актуальные проблемы болезней, общих для человека и животных. Материалы II Всероссийской научно-практической конференции (5-6 апреля 2017 г.). - Ставрополь. 2017. С. 299-300.О.С. Дуракова, А.В. Гаева, Л.Ф. Ливанова, О.В. Громова, О.А. Волох. Определение активности холерного токсина при выращивании производственного штамма Vibrio choleraе 569B методами in vitro // Актуальные проблемы болезней, общих для человека и животных. Материалы II Всероссийской научно-практической конференции (5-6 апреля 2017 г.). - Ставрополь. 2017. С. 299-300.M.G. Bramucci, R.K. Holmes. Radial passive immune hemolysis assay for detection of heat labile enterotoxin produced by individual colonies of Esherichia coli or Vibrio cholerae // Journal of Clinical Microbiology. 1978. V. 2. № 2. P. 252-255.M.G. Bramucci, R.K. Holmes. Radial passive immune hemolysis assay for detection of heat labile enterotoxin produced by individual colonies of Esherichia coli or Vibrio cholerae // Journal of Clinical Microbiology. 1978. V. 2. № 2. P. 252-255.L. Okabe. On a method of the standardization of anti-diphtheria serum by the use of tissue cultivation // Kitasato Archive of experimental Medicine. 1933. V. 10. P. 41-56.L. Okabe. On a method of the standardization of anti-diphtheria serum by the use of tissue cultivation // Kitasato Archive of experimental Medicine. 1933. V. 10. P. 41-56.Е.В. Пименова, Н.П. Храпова. Изучение потенциальной токсичности антигенов Burkholderia pseudomallei на модели перевиваемых клеточных культур // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015. № 7. С. 247-250.Е.В. Пименова, Н.П. Храпова. Изучение потенциальной токсичности антигенов Burkholderia pseudomallei на модели перевиваемых клеточных культур // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015. № 7. С. 247-250.E. Walum, B. Ekwall. Cell toxicology a new paradigm // ALTA. 2000. V. 28. Suppl. 1. P. 159.E. Walum, B. Ekwall. Cell toxicology a new paradigm // ALTA. 2000. V. 28. Suppl. 1. P. 159.Биоэтика: учебник для вузов / Под ред. В.П. Лопатина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 272 с.Биоэтика: учебник для вузов / Под ред. В.П. Лопатина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 272 с.ГОСТ Р ИСО 10993.5-2011. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Ч. 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro. - М.: Госстандарт, 2011. 12 с.ГОСТ Р ИСО 10993.5-2011. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Ч. 5. Исследование на цитотоксичность: методы in vitro. - М.: Госстандарт, 2011. 12 с.М.Ю. Еропкин, Е.М. Еропкина. Культуры клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов. - СПб. 2003. 240 с.М.Ю. Еропкин, Е.М. Еропкина. Культуры клеток как модельная система исследования токсичности и скрининга цитопротекторных препаратов. - СПб. 2003. 240 с.О.И. Сальникова. Культура клеток в изучении и тестировании токсинов холерного вибриона: автореф. дис.. к.б.н. - Саратов. 1994. 20 с.О.И. Сальникова. Культура клеток в изучении и тестировании токсинов холерного вибриона: автореф. дис.. к.б.н. - Саратов. 1994. 20 с.Animal cell culture. Third edition. A practical approach / Ed. by J.W. Masters. - Oxford. 2000. 315 p.Animal cell culture. Third edition. A practical approach / Ed. by J.W. Masters. - Oxford. 2000. 315 p.C. Placido-Sousa, D.G. Evans. The action of diphtheria toxin on tissue cultures and its neutralization by antitoxin // The British Journal of Experimental Pathology. 1957. V. 38. P. 644-650.C. Placido-Sousa, D.G. Evans. The action of diphtheria toxin on tissue cultures and its neutralization by antitoxin // The British Journal of Experimental Pathology. 1957. V. 38. P. 644-650.О.В. Маркина, Е.В. Монахова, Л.П. Алексеева, Р.В. Писанов. Изучение биологического действия гемагглютинин / протеазы холерных вибрионов на модели культур клеток // Проблемы особо опасных инфекций. 2007. Вып. 94. С. 58-61.О.В. Маркина, Е.В. Монахова, Л.П. Алексеева, Р.В. Писанов. Изучение биологического действия гемагглютинин / протеазы холерных вибрионов на модели культур клеток // Проблемы особо опасных инфекций. 2007. Вып. 94. С. 58-61.D. Jin, U. Luo, M. Zheng, H. Li, J. Zhang, M. Stampfl, X. Xu, G. Ding, Y. Zhang, Y.-W. Tang. Quantitative detection of Vibrio cholerae toxin by real-time and dynamic cytotoxicity monitoring // Journal of Clinical Microbiology. 2013. V. 51. № 12. Р. 3968-3974.D. Jin, U. Luo, M. Zheng, H. Li, J. Zhang, M. Stampfl, X. Xu, G. Ding, Y. Zhang, Y.-W. Tang. Quantitative detection of Vibrio cholerae toxin by real-time and dynamic cytotoxicity monitoring // Journal of Clinical Microbiology. 2013. V. 51. № 12. Р. 3968-3974.M. Pinto, S. Robine-Leon, M.D. Appay. Enterocyte-like differentiation and polarization of the human colon carcinoma cell line CaCo-2 cells in culture // Biol. Cell. 1983. V. 47. P. 323-330.M. Pinto, S. Robine-Leon, M.D. Appay. Enterocyte-like differentiation and polarization of the human colon carcinoma cell line CaCo-2 cells in culture // Biol. Cell. 1983. V. 47. P. 323-330.Т.А. Храмченкова, О.В. Громова, М.Н. Киреев, А.В. Наумов. Индикация цитотоксического действия некоторых факторов патогенности возбудителей чумы и холеры с помощью Tetrahymena pyriformis // Пробл. особо опасных инфекций. - Саратов. 2000. С. 109-113.Т.А. Храмченкова, О.В. Громова, М.Н. Киреев, А.В. Наумов. Индикация цитотоксического действия некоторых факторов патогенности возбудителей чумы и холеры с помощью Tetrahymena pyriformis // Пробл. особо опасных инфекций. - Саратов. 2000. С. 109-113.Патент РФ № 2281507. Способ оценки токсичности бактериальных антигенов / С.И. Жукова, Ф.К. Адельшин и др.; патентообладатель Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт. - № 2004133598/15; заявл. 17.11.2004, опубл. 10.08.2006.Патент РФ № 2281507. Способ оценки токсичности бактериальных антигенов / С.И. Жукова, Ф.К. Адельшин и др.; патентообладатель Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт. - № 2004133598/15; заявл. 17.11.2004, опубл. 10.08.2006.Н.В. Сенявина, Е.В. Трушкин, А.Л. Русанов, В.А. Петров, А.Ю. Шкурников, У. Маркс, Д.А. Сахаров. Современные технологии тестирования лекарств in vitro: использование микробиореакторов // Биотехнология. 2013. № 1. С. 51-58.Н.В. Сенявина, Е.В. Трушкин, А.Л. Русанов, В.А. Петров, А.Ю. Шкурников, У. Маркс, Д.А. Сахаров. Современные технологии тестирования лекарств in vitro: использование микробиореакторов // Биотехнология. 2013. № 1. С. 51-58.J.H. Tsui, W. Lee, S.H. Pun, J. Kim, D.-H. Kim. Microfluidics-assisted in vitro drug screening and carrier production // Adv Drug Deliv Rev. 2013. November.J.H. Tsui, W. Lee, S.H. Pun, J. Kim, D.-H. Kim. Microfluidics-assisted in vitro drug screening and carrier production // Adv Drug Deliv Rev. 2013. November.Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев, И.Н. Немкова, Г.Н. Енгалычева. Изучение токсичности лекарственных средств in vitro при оценке их токсикологического взаимодействия // Биомедицина. 2010. № 5. С. 74-76.Т.А. Гуськова, Р.Д. Сюбаев, И.Н. Немкова, Г.Н. Енгалычева. Изучение токсичности лекарственных средств in vitro при оценке их токсикологического взаимодействия // Биомедицина. 2010. № 5. С. 74-76.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.