pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»pharmjournal-610Research ArticleАНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ И МЕТОДЫ КОНТРОЛЯANALYTICAL AND QUALITY CONTROL METHODSСРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТОДОВ ХЛОРИРОВАНИЯ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ДАЛЬНЕЙШЕГО ПОЛУЧЕНИЯ АНТИГЕЛЬМИНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВA COMPARATIVE STUDY OF METHODS OF THE SALICYLIC ACID CHLORINATION FOR FURTHER PRODUCTION OF ANTIHELMINTHIC DRUGSДударевВ. Г.DudarevV. G.noemail@neicon.ruКузьминыхМ. Р.KuzminykhM. R.noemail@neicon.ruАлексееваГ. М.AlekseevaG. M.noemail@neicon.ruФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSaint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University of the Ministry of Healthcare201809012019038287Copyright © Дударев В.Г., Кузьминых М.Р., Алексеева Г.М., 20192019Дударев В.Г., Кузьминых М.Р., Алексеева Г.М.Dudarev V.G., Kuzminykh M.R., Alekseeva G.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/610

С помощью тонкослойной и высокоэффективной жидкостной хроматографии исследовано изменение состава реакционной массы в процессе хлорирования салициловой кислоты тремя методами: молекулярным хлором в уксусной кислоте, гипохлоритом натрия в водно-щелочном растворе и окислительным хлорированием смесью перекиси водорода и соляной кислоты в среде уксусной кислоты. Показано, что наиболее полное превращение салициловой кислоты в 3,5-дихлорсалициловую кислоту наблюдается в реакции с гипохлоритом натрия, а наименее полное - в реакции окислительного хлорирования. Установлено, что побочная реакция ипсо-замещения карбоксильной группы с образованием 2,4,6-трихлорфенола в наибольшей степени происходит при хлорировании салициловой кислоты газообразным хлором в среде уксусной кислоты и гипохлоритом натрия в водно-щелочной среде. Установлено, что перекристаллизация технической 3,5-дихлорсалициловой кислоты из 50%-го водного 2-пропанола наиболее эффективно позволяет удалить примесь 2,4,6-трихлорфенола, а в меньшей степени - примесь монохлорсалициловых кислот.

With the help of thin-layer and high-performance liquid chromatography, the change in the composition of the reaction mass during the chlorination of salicylic acid was studied by three methods: molecular chlorine in acetic acid, sodium hypochlorite in an aqueous alkaline solution and oxidative chlorination with a mixture of hydrogen peroxide and hydrochloric acid in an acetic acid environment. It is shown that the most complete transformation of salicylic acid into 3,5-dichlorosalicylic acid is observed in the reaction with sodium hypochlorite, and the least complete - in the reaction of oxidative chlorination. It was found that the adverse reaction of the ipso-replacement of the carboxyl group with the formation of 2,4,6-trichlorophenol to the greatest extent occurs in chlorination of salicylic acid with gaseous chlorine in the acetic acid and with sodium hypochlorite in the aqueous alkaline medium. It is established that recrystallization technical 3,5-dichlorosalicylic acid of 50% aqueous 2-propanol to most effectively allows you to remove the admixture of 2,4,6-trichlorophenol, and to a lesser extent, admixture chlorosalicylic acids.

35-дихлорсалициловая кислотаантигельминтные лекарственные субстанциихлоргипохлорит натрияпероксид водородасоляная кислота35-dichlorosalicylic acidanthelmintic drug substanceschlorinesodium hypochloritehydrogen peroxidehydrochloric acidReferencesMahajan T., Kumar L., Dwivedi K., Agarwal D. D. Sodium Lauryl Sulfate-Catalyzed Oxidative Chlorination of Aromatic Compounds // Synthetic Communications. 2012. V. 42. P. 3655-3663.Mahajan T., Kumar L., Dwivedi K., Agarwal D. D. Sodium Lauryl Sulfate-Catalyzed Oxidative Chlorination of Aromatic Compounds // Synthetic Communications. 2012. V. 42. P. 3655-3663.Solakyildirim K., Bulloch D. N., Larive C. K. 1H and 13C NMR spectral assignments of halogenated transformation products of pharmaceuticals and related environmental contaminants // Magn. Reson. Chem. 2014. V. 52. P. 310-317.Solakyildirim K., Bulloch D. N., Larive C. K. 1H and 13C NMR spectral assignments of halogenated transformation products of pharmaceuticals and related environmental contaminants // Magn. Reson. Chem. 2014. V. 52. P. 310-317.Swan G. E. The pharmacology of halogenated salicylanilides and their anthelmintic use in animals // J. S. Afr. Vet. Ass. 1999. V. 70. Iss. 2. P. 61-70.Swan G. E. The pharmacology of halogenated salicylanilides and their anthelmintic use in animals // J. S. Afr. Vet. Ass. 1999. V. 70. Iss. 2. P. 61-70.Патент РФ № 2476424, МПК А 61К 31/609, А 61 Р 33/10, С 07 С 235/66. N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью / Бурякина А. В., Гицу Г. А., Малахова А. Ю., Михайлицын Ф. С., Сафарова А. Я., Севбо Д. П., Трусов С. Н.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. - Заявл. 22.12.2011; опубл. 10.05.2013. 4 с.Патент РФ № 2476424, МПК А 61К 31/609, А 61 Р 33/10, С 07 С 235/66. N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью / Бурякина А. В., Гицу Г. А., Малахова А. Ю., Михайлицын Ф. С., Сафарова А. Я., Севбо Д. П., Трусов С. Н.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. - Заявл. 22.12.2011; опубл. 10.05.2013. 4 с.Михайлицын Ф. С., Севбо Д. П., Трусов С. Н. и др. Получение и противогименолепидозная активность соединения МСТ-25 // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 2011. № 2. С. 41-42.Mikhailitsyn F. S., Sevbo D. P., Trusov S. N. i dr. Obtaining and antihymenopelodic activity of compound MST-25 // Med. parasitol. and parasitic diseases. 2011. № 2. S. 41-42.Патент РФ № 2481327, МПК C07C235/44, A61P33/10, A61K31/609. N - (3,4 -дих лорфенил) -2- (ацетилокси) -3, 5 -дихлорбензамид, обладающий антигельминтной активностью / Михайлицын Ф. С., Архипов И. А., Севбо Д. П., Трусов С. Н., Мусаев М. Б., Козлов С. А., Архипова Д. Р., Садов К. М., Белова Е. Е., Гицу Г. А.; заявитель и патентообладатель ГНУ Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии имени К. И. Скрябина. - Заявл. 27.12.2011; опубл. 10.05.2013. 3 с.Патент РФ № 2481327, МПК C07C235/44, A61P33/10, A61K31/609. N - (3,4 -дих лорфенил) -2- (ацетилокси) -3, 5 -дихлорбензамид, обладающий антигельминтной активностью / Михайлицын Ф. С., Архипов И. А., Севбо Д. П., Трусов С. Н., Мусаев М. Б., Козлов С. А., Архипова Д. Р., Садов К. М., Белова Е. Е., Гицу Г. А.; заявитель и патентообладатель ГНУ Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии имени К. И. Скрябина. - Заявл. 27.12.2011; опубл. 10.05.2013. 3 с.Августинович Д. Ф., Вишнивецкая Г. Б., Пирожкова Д. С. и др. Влияние N-(4-метил-3-хлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамида на половозрелых и ювенильных особей O. felineus в условиях in vitro и in vivo // Сибирский научный медицинский журнал. 2017. Т. 37. № 3. С. 17-26.Avgustinovich D. F., Vishnivetskaya G. B., Pirozhkova D. S. i dr. Effect of N- (4-methyl-3-chlorophenyl) -2-acetoxy-3,5dichlorobenzamide on sexually mature and juvenile O. felineus in vitro and in vivo. // Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2017. T. 37. № 3. S. 17-26.Пилюгин В. С., Сапожников Ю. Е., Сапожникова Н. А. Ацильные производные 2-аминобензимидазола и их фунгицидная активность // Ж. общей химии. 2004. Т. 74. Вып. 5. С. 804-810.Pilyugin V. S., Sapozhnikov Yu. E., Sapozhnikova N. A. Acyl derivatives of 2-aminobenzimidazole and their fungicidal activity. Zh. obshchei khimii. 2004. T. 74. Vyp. 5. S. 804-810.Mahajan T., Kumar L., Dwivedi K., Agarwal D. D. Efficient and facile chlorination of industrially-important aromatic compounds using NaCl/p-TsOH/NCS in aqueous media // Ind. Eng. Chem. Res. 2012. V. 51. P. 3881-3886.Mahajan T., Kumar L., Dwivedi K., Agarwal D. D. Efficient and facile chlorination of industrially-important aromatic compounds using NaCl/p-TsOH/NCS in aqueous media // Ind. Eng. Chem. Res. 2012. V. 51. P. 3881-3886.Sharma S. K. Chlorination of aromatic compounds in aqueous media using N-chlorosuccinimide // Res. J. Chem. Sci. 2015. V. 5. Iss. 12. P. 54-73.Sharma S. K. Chlorination of aromatic compounds in aqueous media using N-chlorosuccinimide // Res. J. Chem. Sci. 2015. V. 5. Iss. 12. P. 54-73.Eckstein Z. Porownanie metod otrzymywania kwasu 3,6-dwuchloro-2-metoksybenzoesowego (dikamby) // Przemysl chemiczny. 1979. V. 58. P. 533-536.Eckstein Z. Porownanie metod otrzymywania kwasu 3,6-dwuchloro-2-metoksybenzoesowego (dikamby) // Przemysl chemiczny. 1979. V. 58. P. 533-536.Sharma S. K., Agarwal D. D. Oxidative Chlorination of Aromatic Compounds in aqueus media // Int. J. Sci. Res. Publ. 2014. V. 4. Iss. 7. P. 1-18.Sharma S. K., Agarwal D. D. Oxidative Chlorination of Aromatic Compounds in aqueus media // Int. J. Sci. Res. Publ. 2014. V. 4. Iss. 7. P. 1-18.Патент РФ № 2053217, МПК C07C65/05, C07C51/363. Способ получения 5-хлорсалициловой кислоты / Красюк И. И., Литвин Б. Л.; заявитель и патентообладатель Ивано-Франковская фирма «Барва». - Заявл. 12.11.1990; опубл. 27.01.1996. 3 с.Патент РФ № 2053217, МПК C07C65/05, C07C51/363. Способ получения 5-хлорсалициловой кислоты / Красюк И. И., Литвин Б. Л.; заявитель и патентообладатель Ивано-Франковская фирма «Барва». - Заявл. 12.11.1990; опубл. 27.01.1996. 3 с.Broadwater M. A., Swanson T. L., Sivey J. D. Comparing the inherent reactivity of oftenoverlooked aqueous chlorinating and brominating agents toward salicylic acid // Environ. Sci.: Water Res. Technol. 2018. Advance Article. First published on 04 Jan 2018. URL: http://dx.doi.org/10.1039/C7EW00491E.Broadwater M. A., Swanson T. L., Sivey J. D. Comparing the inherent reactivity of oftenoverlooked aqueous chlorinating and brominating agents toward salicylic acid // Environ. Sci.: Water Res. Technol. 2018. Advance Article. First published on 04 Jan 2018. URL: http://dx.doi.org/10.1039/C7EW00491E.Prutz W. A. Reactions of hypochlorous acid with biological substrates are activated catalytically by tertiary amines // Arch. Biochem. Biophys. 1998. V. 357. № 2. P. 265-273.Prutz W. A. Reactions of hypochlorous acid with biological substrates are activated catalytically by tertiary amines // Arch. Biochem. Biophys. 1998. V. 357. № 2. P. 265-273.Quintana J. B., Rodil R., Lopez-Mahia P. et al. Investigating the chlorination of acidic pharmaceuticals and by-product formation aided by an experimental design methodology // Water Res. 2010. V. 44. P. 243-255.Quintana J. B., Rodil R., Lopez-Mahia P. et al. Investigating the chlorination of acidic pharmaceuticals and by-product formation aided by an experimental design methodology // Water Res. 2010. V. 44. P. 243-255.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.