Введение. Рациональной является фиксированная комбинация кетопрофена, метилсалицилата и L-ментола в форме крем-геля. Кетопрофен образует соли с основаниями и сложные эфиры с веществами, содержащими гидроксильные группы. Кетопрофен практически нерастворим в воде, а растворимость солей кетопрофена намного выше, что может привести к его различной локализации в эмульсии м/в и повлиять на профиль примесей кетопрофена, образующихся при этерификации.
Цель. Цель работы – исследовать влияние распределения кетопрофена в крем-гелях на образование примесей в процессе хранения.
Материалы и методы. Исследовали крем-гели, содержащие 2,5% кетопрофена, 5% L-ментола и 10% метилсалицилата с рН 5,5 или рН 6,8, при изготовлении которых кетопрофен растворяли в смеси L-ментол – метилсалицилат или смешанном растворителе вода – пропиленгликоль (ПГ) – диэтиленгликоля моноэтиловый эфир (ДГМЭ). Методом жидкостной хроматографии проводили идентификацию примесей, а также определяли распределение кетопрофена между фазами эмульсии и содержание примесей в крем-гелях. Реологические свойства крем-гелей исследованы методом ротационной вискозиметрии, а их микроструктура – методом оптической микроскопии.
Результаты и обсуждение. Исследовано образование сложных эфиров кетопрофена с ПГ, ДГМЭ и L-ментолом в крем-гелях. Показаны различия в локализации кетопрофена в фазах эмульсии м/в при рН 5,5 и рН 6,8. Образующиеся примеси идентифицированы по временам удерживания их пиков на хроматограммах, УФ спектрам и масс-спектрам. Установлено, что при хранении содержание сложных эфиров кетопрофена с ПГ, ДГМЭ и L-ментолом возрастает; скорость их образования оказывается меньше при рН=6,8 и введении кетопрофена в виде соли с трометамолом в дисперсионную среду крем-геля. Однако при этом образуются три примеси, которые по УФ спектрам идентифицированы как продукты разложения метилсалицилата. При хранении крем-гелей с рН=6,8 возрастает содержание продуктов разложения метилсалицилата, которые не обнаружены при рН=5,5.
Заключение. При изготовлении крем-геля кетопрофен целесообразно растворять в смеси метилсалицилата с L-ментолом и нормировать рН на уровне 5,5. В качестве усилителей проникновения рационально использовать гидрофильные растворители без гидроксильных групп, что ограничит профиль примесей ментоловыми эфирами энантиомеров кетопрофена.
Introduction. The fixed combination of ketoprofen, methyl salicylate and levomenthol in the form of a cream-gel is rational. Ketoprofen forms salts with bases and esters with substances containing hydroxyl groups. Ketoprofen is practically insoluble in water, and the solubility of ketoprofen salts is much higher; this can lead to its different localization in the o/w emulsion and affect the profile of ketoprofen impurities resulting from esterification.
Aim. The aim of the work is to study the effect of ketoprofen distribution in cream-gels on the formation of the impurities during storage.
Materials and methods. Cream-gels with pH of 5,5 or 6,8 containing ketoprofen 2,5%, levomenthol 5% and methyl salicylate 10% have been studied. For their production, ketoprofen was dissolved in the mixture of levomenthol – methyl salicylate or in the mixed solvent of water – propylene glycol (PG) – diethylene glycol monoethyl ether (DGME). The impurities have been identified by liquid chromatography and the distribution of ketoprofen between the phases of the emulsion and the content of impurities in cream-gels have been determined by the same method. The rheological characteristics of cream-gels have been studied by viscosity-rotating viscometer method, and their microstructure – by optical microscopy.
Results and their discussion. The formation of ketoprofen esters with PG, DGME and levomenthol in cream-gels have been studied. Differences in the localization of ketoprofen in the phases of the o/w emulsion at pH 5,5 and 6,8 have been shown. The formed impurities have been identified by the retention times of their peaks on chromatograms, by UV spectra and mass spectra. It has been established that during storage the content of ketoprofen esters with PG, DGME and levomenthol increased, but their formation rate was lower at pH=6,8 as well as at the adding of ketoprofen as a salt with trometamol into the dispersion medium of cream-gel. However, this resulted in formation of three impurities that were identified by UV spectra as decomposition products of methyl salicylate. When storing cream-gels with pH=6,8, the content of decomposition products of methyl salicylate, which were not detected at pH=5,5, increased.
Conclusion. When making a cream-gel, ketoprofen is advisable to dissolve in a mixture of methyl salicylate and levomenthol and standardize the pH about 5,5. It is rational to use hydrophilic solvents without hydroxyl groups as penetration enhancers and the impurity profile could be limited to the menthol esters of the enantiomers of ketoprofen as a result.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.