pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2019-8-2-66-73pharmjournal-683Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYОценка влияния технологических факторов на стабильность липосом фотосенсибилизатора фталоцианинового рядаAssessing the Impact of Technological Factors on the Stability of Liposomes the Photosensitizer Phthalocyanine SeriesТимофееваТ. А.TimofeevaT. A.taisiyatim@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6740-5692ДмитриеваМ. В.DmitrievaM. V.

Researcher ID: H-7433-2018

Researcher ID: H-7433-2018

https://orcid.org/0000-0001-8003-8241НиколаеваЛ. Л.NikolaevaL. L.

Researcher ID: C-8929-2018

Researcher ID: C-8929-2018

ОрловаО. Л.OrlovaO. L.

Researcher ID: H-7310-2018

Researcher ID: H-7310-2018

https://orcid.org/0000-0002-6986-3942ОборотоваН. А.OborotovaN. A.

Researcher ID: H-7299-2018

Researcher ID: H-7299-2018

ПолозковаА. П.PolozkovaA. P.

Researcher ID: H-7354-2018

Researcher ID: H-7354-2018

КраснюкИ. И.KrasnyukI. I.ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииN.N. Blokhin National Medical Research Center of OncologyФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)201929052019826673Copyright © Тимофеева Т.А., Дмитриева М.В., Николаева Л.Л., Орлова О.Л., Оборотова Н.А., Полозкова А.П., Краснюк И.И., 20192019Тимофеева Т.А., Дмитриева М.В., Николаева Л.Л., Орлова О.Л., Оборотова Н.А., Полозкова А.П., Краснюк И.И.Timofeeva T.A., Dmitrieva M.V., Nikolaeva L.L., Orlova O.L., Oborotova N.A., Polozkova A.P., Krasnyuk I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/683Введение

Введение. Липосомальные технологии нашли широкое применение в медицине и косметологии как системы доставки диагностических и лекарственных средств и биологически активных веществ. Несомненную практическую значимость на этапе разработки липосомального препарата представляют характеристика и оценка устойчивости получаемого продукта, причем изучению последней уделено особое внимание. Существенным образом на стабильность липосом влияют способы их получения, поэтому весьма актуальным является изучение влияния технологических факторов на свойства продукта на различных этапах получения липосом. Настоящая статья посвящена исследованию зависимости качества липосом, нагруженных фталоцианиновым фотосенсибилизатором − тиосенсом, от условий их получения.

Цель

Цель. Выявление влияния различных технологических факторов на показатели стабильности липосомальной формы фотосенсибилизатора тиосенса.

Материалы и методы

Материалы и методы. С этой целью проводили анализ среднего размера, полидисперсности и дзета (ζ)-потенциала липосом тиосенса, получаемых на стадии гидратации липидной пленки, фильтрации липосомальной дисперсии, ее экструзии, гомогенизации, ультразвуковой обработке и лиофилизации.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В ходе получения липосомального препарата можно производить различные изменения условий в рамках технологического процесса. На каждом этапе получения липосомальной формы существует множество критических точек и параметров, которые необходимо строго отслеживать и контролировать. В ходе работы проведена оценка влияния технологических факторов на стабильность липосомальных промежуточных и готового продуктов. Определены условия наиболее эффективной гидратации с образованием стабильной дисперсии многослойных липосом тиосенса и оптимального метода их измельчения. Также показано, что образующиеся после регидратации лиофилизата липосомы более однородны по размеру и имеют наиболее высокое значение ζ-потенциала в сравнении с нелиофилизированной липосомальной дисперсией.

Заключение

Заключение. На примере липосом фталоцианинового фотосенсибилизатора тиосенса показано влияние различных технологических факторов на показатели стабильности данной наноструктуры, поэтому несомненную практическую значимость на стадии разработки и получения липосомального препарата представляет характеристика и оценка устойчивости полученного продукта по 3 основным показателям – размеру везикул, индексу полидисперсности и ζ-потенциалу.

Introduction

Introduction. Liposomal technologies are widely used in medicine and cosmetology as a delivery system for diagnostic and medicinal products and biologically active substances. The undoubted practical importance at the stage of development of a liposomal preparation is represented by the characteristic and assessment of the sustainability of the obtained product, and special attention is paid to the study of the latter. Essentially, the methods for their preparation affect the stability of liposomes; therefore, the study of the influence of technological factors on the properties of the product at various stages of the preparation of liposomes is very important. This article is devoted to the study of the dependence of the quality of liposomes loaded with a phthalocyanine photosensitizer – thiosens, on the conditions of their production.

Aim

Aim. Detection of the influence of various technological factors on the stability indicators of the liposomal form of the thiosens photosensitizer.

Materials and methods

Materials and methods. For this purpose, an analysis of the average size, polydispersity and zeta (ζ) potential of the liposomes of thiosens obtained at the stage of hydration of the lipid film, filtration of the liposomal dispersion, its extrusion, homogenization, ultrasonic treatment, and lyophilization was carried out.

Results and discussion

Results and discussion. During the preparation of a liposomal preparation, various changes in conditions can be made within the framework of the technological process. At each stage of obtaining a liposomal form, there are many critical points and parameters that must be strictly monitored and controlled. In the course of the work, the influence of technological factors on the stability of liposomal intermediate and finished products was assessed. The conditions of the most effective hydration with the formation of a stable dispersion of multilayer liposomes of thiosens and the optimal method of their grinding have been determined. It was also shown that liposomes formed after rehydration of the lyophilisate are more uniform in size and have the highest ζ-potential value in comparison with non-lyophilized liposomal dispersion.

Conclusion

Conclusion. Using the example of a thiosens phthalocyanine photosensitizer liposomes, the influence of various technological factors on the stability of this nanostructure is shown, therefore, the characteristic and assessment of the sustainability of the resulting product according to 3 main indicators – vesicle size, polydispersity index, and ζ-potential are of undoubted practical importance.

технологические факторыстабильностьлипосомыразмердзета-потенциалиндекс полидисперсноститиосенсtechnological factorsstabilityliposomessizezeta-potentialpolydispersity indextiosensReferencesNew FDA Guidance on Liposomes. Available at: https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/new-fda-guidance-on-liposomes.New FDA Guidance on Liposomes. Available at: https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/new-fda-guidance-on-liposomes.Matuszak J., Baumgartner J., Zaloga J. et al. Nanoparticles for intravascular applications: physicochemical characterization and cytotoxicity testing. Nanomedicine. 2016; 11(6): 597–616. https://doi.org/10.2217/nnm.15.216.Matuszak J., Baumgartner J., Zaloga J. et al. Nanoparticles for intravascular applications: physicochemical characterization and cytotoxicity testing. Nanomedicine.2016; 11(6): 597–616. https://doi.org/10.2217/nnm.15.216.Mahmud M., Piwoni A., Filiczak N. et al. Long-circulating curcuminloaded liposome formulations with high incorporation efficiency, stability and anticancer activity towards pancreatic adenocarcinoma cell lines in vitro. PLosONE. 2016; 11(12): е0167787. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167787.Mahmud M., Piwoni A., Filiczak N. et al. Long-circulating curcuminloaded liposome formulations with high incorporation efficiency, stability and anticancer activity towards pancreatic adenocarcinoma cell lines in vitro. PLosONE.2016; 11(12): е0167787. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167787.Oskuee R. K., Mahmoudi A., Gholami L. et al. Cationic liposomes modified with polyallylamine as a gene carrier: preparation, characterization and transfection efficiency evaluation. AdvPharmBull. 2016; 6(4): 515–520. https://doi.org/10.15171/apb.2016.065.Oskuee R. K., Mahmoudi A., Gholami L. et al. Cationic liposomes modified with polyallylamine as a gene carrier: preparation, characterization and transfection efficiency evaluation. AdvPharmBull. 2016; 6(4): 515–520. https://doi.org/10.15171/apb.2016.065.Kaszuba M., McKnight D., Connah M. T. et al. Measuring sub nanometre sizes dynamic light scattering. J Nanopart Res. 2008; 10: 823–829.Kaszuba M., McKnight D., Connah M. T. et al. Measuring sub nanometre sizes dynamic light scattering. J Nanopart Res. 2008;10:823–829.Suhaimi S. H., Hasham R., Rosli N. A. Effects of formulation parameters on particle size and polydispersity index of orthosiphonstamineus loaded nanostructured lipid carrier. Journal of advanced research in applied sciences and engineering technology. 2015; 1(1): 36–39.Suhaimi S. H., Hasham R., Rosli N. A. Effects of formulation parameters on particle size and polydispersity index of orthosiphonstamineus loaded nanostructured lipid carrier. Journal of advanced research in applied sciences and engineering technology. 2015; 1(1): 36–39.Барышников А. Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов. Вестник РАМН. 2012; 3: 23–30.Baryshnikov A.Yu. Nanostructured liposomal systems as a means of delivery of anticancer drugs. Vestnik RAMS. 2012; 3: 23−30 (In Russ.).Дёмина Н. Б., Скатков С. А. Стратегии развития и биофармацевтические аспекты систем доставки лекарств. Рос. Хим. Ж. (Ж. Рос. Хим. Об-ва им. Д.И. Менделеева). 2012; LVI(3–4): 5–10.Demina N. B., Skatkov S. A. Development strategies and biopharmaceutical aspects of drug delivery systems. ROS. Chem. J. (J. ROS. Chem. About them. D.I. Mendeleev). 2012; LVI(3−4): 5−10 (In Russ.).Oborotova N., Treshalina Н., Bashakova Z. et al. Possible application of the new lipidocytostatic D-152 in different drug formulation. Pharmacevtski vestnic, Ljubljana. 1997; 48: 278–279.Oborotova N., Treshalina Н., Bashakova Z. et al. Possible application of the new lipidocytostatic D-152 in different drug formulation. Pharmacevtski vestnic, Ljubljana. 1997;48:278–279.Oerlemans C., Bult W., Bos M. et al. Polimeric micelles in anticancer therapy: targeting, imaging and triggered release. Pharm Res. 2010; 27: 2569–2589. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0233-4.Oerlemans C., Bult W., Bos M. et al. Polimeric micelles in anticancer therapy: targeting, imaging and triggered release. Pharm Res. 2010; 27: 2569–2589. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0233-4.Бабаджанянц Л. К., Войтылов А. В., Войтылов В. В., Трусов А. А. Анализ полидисперсности макромолекулярных и нанодисперсных систем электрооптическими методами. Высокомолекулярные соединения. Серия С. 2010; 52(5): 1–12.Babadzanjanz L. K., Voitylov A. V., Vojtylov V. V., Trusov A. A. Analysis of polydispersity of macromolecular and nano-dispersed systems; electro-optical methods. High molecular compounds, Series S. 2010; 52(5): 1−12 (In Russ.).Rejman J., Oberle V., Zuhorn I. S., Hoekstra D. Size-dependent internalization of particles via the pathways of clathrin and caveolaemediated endocytosis. Biochem J. 2004; 377(1): 159–69. https://doi.org/10.1042/BJ20031253.Rejman J., Oberle V., Zuhorn I. S., Hoekstra D. Size-dependent internalization of particles via the pathways of clathrin and caveolaemediated endocytosis. Biochem J. 2004; 377(1): 159–69. https://doi.org/10.1042/BJ20031253.Riaz M. Liposomes preparation methods. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 1996; 19(1): 65–77.Riaz M. Liposomes preparation methods. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 1996; 19(1): 65–77.Шанская А. И., Пучкова С. М., Яковлева Т. Е. Липосомы – перспективная форма лекарственных препаратов. Медицина экстремальных ситуаций. 2011; 3(37): 100–104.Shanskaya A. I., Puchkova S. M., Yakovleva T. E. Liposomes – a promising form of drugs. Medicine of extreme situations. 2011; 3(37): 100−104 (In Russ.).Санарова Е. В. Автореферат «Создание и биофармацевтическое изучение новой липосомальной лекарственной формы тиосенса для фотодинамической терапии». 2013; 24.Sanarova E.V. Abstract of «Development and biopharmaceutical study of a new liposomal dosage form of tiosens for photodynamic therapy». 2013; 24 (In Russ.).Краснопольский Ю. М., Степанов А. Е., Швец В. И. и др. Липидная технологическая платформа для создания новых лекарственных форм и транспорта активных фармацевтических субстанций. Биофармацевтический журнал. 2011; 3(2): 10–18.Krasnopolsky Yu. M., Stepanov A. E., Shvets V. I. et al. Lipid technological platform for the creation of new dosage forms and transport of active pharmaceutical substances. Biopharmaceutical journal. 2011; 3(2): 10−18 (In Russ.).Абиев Р. Ш., Васильев М. П., Доильницын В. А. Исследование процесса вакуумной дегазации воды в вихревом струйном аппарате. Известия СПбГТИ(ТУ).I. Химия и химическая технология. Процессы и аппараты.2015; 28: 64–69.Abiyev R.Sh., Vasiliev M.P., Doilnitsyn V.A. Research of process of vacuum degassing of water in a vortex jet device. Proceedings of the Spbsti(TU).I. Chemistry and chemical technology. Processes and devices. 2015;28:64−69 (In Russ.).Быковский С. Н., Василенко И. А., Демина Н. Б. и др. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. М., 2015; 70−183.Bykovsky S. N., Vasilenko I. A., Demina N. B. Pharmaceutical development: concept and practical recommendations. М., 2015; 70−183 (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.