pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380//2305-2066-2019-8-3-91-100pharmjournal-707Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESСравнительное исследование фармакокинетики и иммуногенности препарата-биоаналога бевацизумаба (RPH-001, АО «Р-Фарм», Россия) и оригинального биотехнологического препарата Авастин® (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) в параллельных группах при однократном внутривенном введении у здоровых добровольцевA Comparative Parallel Study of Pharmacokinetics and Immunogenicity Following Single Intravenous Administration of Bevacizumab Biosimilar RPH-001 (Manufactured by R-Pharm Group, Russia) and Avastin® (Manufactured by F. Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland) in Healthy Male VolunteersКолгановаМ. А.KolganovaM. A.m.kolganova@cpha.ruБагаеваН. С.BagaevaN. S.МедведевЮ. В.MedvedevYu. V.

117246, г. Москва, Научный проезд, д. 20 стр. 3;

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8

20/3, Nauchny proezd, Moscow, 117246;

8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991

ШохинИ. Е.ShohinI. E.ДемчинскаяА. В.DemchinskayaA. V.

111B, Leninsky avenue, Moscow, 119421

ПалкинаТ. Н.PalkinaT. N.

111B, Leninsky avenue, Moscow, 119421

СалазановД. А.SalazanovD. A.

111B, Leninsky avenue, Moscow, 119421

КоноплеваГ. Е.KonoplevaG. E.

111B, Leninsky avenue, Moscow, 119421

ШереметьеваМ. С.SheremetevaM. S.

111B, Leninsky avenue, Moscow, 119421

АрчуадзеШ. З.ArchuadzeSh. Z.

111B, Leninsky avenue, Moscow, 119421

ЛавровскийЯ. В.LavrovskyYa. V.СавченкоА. Ю.SavchenkoA. Yu.СамсоновМ. Ю.SamsonovM. Yu.

111B, Leninsky avenue, Moscow, 119421

ООО «Центр Фармацевтической Аналитики»LLC «CPHA»ООО «Центр Фармацевтической Аналитики»; ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет),LLC «CPHA»; I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityАО «Р-Фарм»JSC «R-Pharm»R-Pharm Overseas IncR-Pharm Overseas Inc.ФГБУН НЦБМТ ФМБА РоссииScientific Center for Biomedical Sciences2019030920198391100Copyright © Колганова М.А., Багаева Н.С., Медведев Ю.В., Шохин И.Е., Демчинская А.В., Палкина Т.Н., Салазанов Д.А., Коноплева Г.Е., Шереметьева М.С., Арчуадзе Ш.З., Лавровский Я.В., Савченко А.Ю., Самсонов М.Ю., 20192019Колганова М.А., Багаева Н.С., Медведев Ю.В., Шохин И.Е., Демчинская А.В., Палкина Т.Н., Салазанов Д.А., Коноплева Г.Е., Шереметьева М.С., Арчуадзе Ш.З., Лавровский Я.В., Савченко А.Ю., Самсонов М.Ю.Kolganova M.A., Bagaeva N.S., Medvedev Y.V., Shohin I.E., Demchinskaya A.V., Palkina T.N., Salazanov D.A., Konopleva G.E., Sheremeteva M.S., Archuadze S.Z., Lavrovsky Y.V., Savchenko A.Y., Samsonov M.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/707Введение

Введение. Бевацизумаб – биотехнологический лекарственный препарат, представляющий собой моноклональные IgG1 антитела, которые связываются и ингибируют активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Бевацизумаб входит в состав таргетной терапии разных солидных опухолей и рекомендован к применению как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной химиотерапии. Было проведено клиническое исследование I фазы для оценки фармакокинетики и иммуногенности препаратов бевацизумаба. В исследование были включены 80 здоровых мужчин-добровольцев.

Цель

Цель. Сравнительная оценка фармакокинетики и иммуногенности (безопасности) оригинального биотехнологического лекарственного препарата Авастин® (производитель: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) и препарата-биоаналога RPH-001 (производитель АО «Р-Фарм», Россия) при однократном внутривенном введении здоровым добровольцам.

Материалы и методы

Материалы и методы. Количественное определение бевацизумаба и полуколичественное определение антител к бевацизумабу в сыворотке крови здоровых добровольцев проводилось методом иммуноферментного анализа с фотометрическим детектированием. Для выполнения аналитической части исследования были валидированы две независимые методики.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Методика количественного определения бевацизумаба в сыворотке крови была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность и специфичность, калибровочная кривая, чувствительность, точность и прецизионность, минимально необходимое разведение, возможность разведения образцов и стабильность. Методика полуколичественного определения антител к бевацизумабу в сыворотке крови была валидирована по следующим валидационным параметрам: предел исключения (cut-point) с расчетом фактора нормализации, селективность, чувствительность, прецизионность, толерантность к лекарственному препарату, тест на разведение, эффект матрицы (при выраженном гемолизе) и стабильность. Валидированные методики были применены на практике для проведения аналитической части исследования фармакокинетики и иммуногенности препаратов бевацизумаба.

Заключение

Заключение. По результатам фармакокинетического анализа тестовый и референтный препарат были признаны биоэквивалентными. Анализ иммуногенности не выявил антител к бевацизумабу ни у одного из добровольцев.

Introduction

Introduction. Bevacizumab is a monoclonal IgG1 antibody that binds to and inhibits the biologic activity of human vascular endothelial growth factor (VEGF). Bevacizumab is used as a targeted monoor combination therapy for different solid tumors. Phase I clinical trial was performed to assess pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of bevacizumab drugs. For this study 80 healthy male volunteers were recruited and randomized to either Avastin or RPH-001 group.

Aim

Aim. To assess and compare pharmacokinetics and immunogenicity (safety) following single intravenous administration of Avastin® (manufactured by F. Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland) and bevacizumab biosimilar RPH-001 (manufactured by R-Pharm Group, Russia).

Materials and methods

Materials and methods. Bevacizumab quantitation and quasi-quantitative anti-bevacizumab antibodies detection in human blood serum were carried out using photometric ELISA. Two different methods were successfully validated.

Results and discussion

Results and discussion. Bevacizumab quantitation method was validated for selectivity and specificity, calibration curve, sensitivity, accuracy and precision, minimal required dilution, dilution linearity and stability. The anti-bevacizumab antibodies detection method was validated for cut-point (with normalization factor calculation), selectivity, sensitivity, precision, drug tolerance, dilution linearity, matrix effect (in case of serum hemolysis), and stability. The validated methods were successfully applied to pharmacokinetic and immunogenicity assessment of bevacizumab drugs.

Conclusion

Conclusion. The results of the PK-study showed that test and reference bevacizumab drugs were equivalent. Immunogenicity study did not show any evidence of anti-bevacizumab antibodies in blood serum samples.

бевацизумабиммуногенностьфармакокинетикапрепараты-биоаналогибиоэквивалентностьиммуноферментный анализ.bevacizumabimmunogenicitypharmacokineticsbiosimilarsbioequivalenceenzyme-linked immunosorbent assayReferencesWHO fact sheet «Cancer». 12.09.2018. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.WHO fact sheet «Cancer». 12.09.2018. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.Имянитов Е. Н. Общие представления о таргетной терапии. Практическая онкология. 2010; 11(3): 123–130.Imyanitov E. N General principles of targeted therapy. Practical Oncology. 2010; 11(3): 123–130 (in Russ.).Феоктистова П. С., Загинайко А. В., Симанович Е. Э., Жаркова О. В., Миронова Е. Б., Карасева В. В., Хайленко В.А. Таргетная терапия метастатического колоректального рака. Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2013; 2(3): 31–35.Feoktistova P. S., Zaginayko A. V., Simanovich E. E., Zharkova O. V., Mironova E. B., Karaseva V. V., Khaylenko V. A. Targeted therapy of metastatic colorectal cancer. P. A. Herzen Journal of Oncology. 2013; 2(3): 31–35 (in Russ.).Drug Bank: bevacizumab. Accession Number: DB00112. Available at: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00112.Drug Bank: bevacizumab. Accession Number: DB00112. Available at: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00112.Государственный реестр лекарственных средств. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=f33b36db-9d61-43bf-aaafab6ff4697ff9&CIPermGUID=A0624183-5D1D-4E5C-9704-CDBF9EB6D3D7.State register of medicines. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=f33b36db-9d61-43bf-aaaf-ab6ff4697ff9&CIPermGUID=A0624183-5D1D-4E5C-9704-CDBF9EB6D3D7(in Russ.).Руководство по экспертизе лекарственных средств / Под. ред. проф. А. Н. Миронова. Том I. – М.: Гриф и К. 2013: 328.Mironov A. N. (edit.) Guideline on expertise of medicines. Vol. I. – M.: Grif i K. 2013: 328 (in Russ.).Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. 2016.Rules for conducting bioequivalence studies of drug products on the territory of EAEU. 2016 (in Russ.).FDA Guidance for Industry Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products – Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection. 2019; 1.FDA Guidance for Industry Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products – Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection. 2019; 1.Shankar G., Devanarayan V., Amaravadi L., Barrett Y. C., Bowsher R., Finco-Kent D., Fiscella M., Gorovits B., Kirschner S., Moxness M., Parish T., Quarmby V., Smith H., Smith W., Zuckerman L. A., Koren E. Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products. J Pharm Biomed Anal. 2008; 48(5): 1267–81.Shankar G., Devanarayan V., Amaravadi L., Barrett Y. C., Bowsher R., Finco-Kent D., Fiscella M., Gorovits B., Kirschner S., Moxness M., Parish T., Quarmby V., Smith H., Smith W., Zuckerman L. A., Koren E. Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products. J Pharm Biomed Anal. 2008; 48(5): 1267–81.Genentech Inc. Avastin® (bevacizumab) prescribing information. 2004 (last update 06. 2019). Available at: https://www.gene.com/download/pdf/avastin_prescribing.pdf.Genentech Inc. Avastin® (bevacizumab) prescribing information. 2004 (last update 06. 2019). Available at: https://www.gene.com/download/pdf/avastin_prescribing.pdf.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.