pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22pharmjournal-741Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка состава и технологии таблеток нового нейропротекторного средства с использованием дробного факторного экспериментаDevelopment of the Composition and Technology of New Neuroprotective Drug Tablets Using Fractional Factorial DesignТерентьеваО. А.TerentevaO. A.

Терентьева Оксана Андреевна

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14А

Oksana A. Terenteva

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

oksana.terentyeva@pharminnotech.comФлисюкЕ. В.FlisyukE. V.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14А

Elena V. Flisyuk

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

https://orcid.org/0000-0001-9273-6864ИвкинД. Ю.IvkinD. Yu.

Ивкин Дмитрий Юрьевич

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14А

Dmitry Yu. Ivkin

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

dmitry.ivkin@pharminnotech.comНаркевичИ. А.NarkevichI. A.

197376, г. Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14А

Igor A. Narkevich

14A, Prof. Popov str., Saint-Petersburg, 197376

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииSaint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University202003122019911822Copyright © Терентьева О.А., Флисюк Е.В., Ивкин Д.Ю., Наркевич И.А., 20202020Терентьева О.А., Флисюк Е.В., Ивкин Д.Ю., Наркевич И.А.Terenteva O.A., Flisyuk E.V., Ivkin D.Y., Narkevich I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/741Введение

Введение. Создание эффективного и безопасного отечественного нейропротектора, обладающего комплексом плейотропных эффектов, реализуемых, в том числе через специфические орфанные рецепторы (SUCNR1, HCA2) на глиальных клетках, является актуальной задачей современной фармакологии и перспективной возможностью фармакотерапии черепно-мозговой травмы и цереброваскулярных заболеваний. В идеале такой препарат должен способствовать восстановлению когнитивных функций и физической работоспособности после повреждений ЦНС, а его применение – повысить качество жизни пациентов и снизить риски развития осложнений.

Цель

Цель. Разработка научно обоснованного состава и технологии таблеток нового лекарственного препарата, обладающего нейропротекторным действием, с использованием дробного факторного эксперимента и функции желательности.

Материалы и методы

Материалы и методы. Были изучены форма и размер частиц, физико-химические (растворимость, температура плавления) и технологические свойства (насыпная плотность, коэффициент прессуемости, фракционный состав, гигроскопичность) фармацевтической субстанции производного ДЭАЭ согласно методикам, описанным в Государственной Фармакопеи XIV издания. С целью выбора научно обоснованного состава готовой лекарственной формы был выбран трехфакторный дробный план на основе латинского квадрата 4 × 4. Для проверки значимости факторов было проведено 16 опытов. Полученные в соответствие с матрицей планирования таблетки исследовали на распадаемость, прочность на раздавливание, истираемость, гигроскопичность. Для оптимизации показателей качества таблеток использовали обобщенную функцию желательности Харрингтона.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Изучение физико-химических и технологических свойств субстанции пДЭАЭ показало, что она представляет собой высоко гигроскопичный аморфный порошок белого или светло-желтого цвета без запаха, склонный к образованию агломератов с последующим растеканием, обладающий неудовлетворительными технологическими свойствами. Порошок очень легко растворим в воде. С учетом значений общей функции желательности лучший результат показал образец № 4, в состав которого входят маннитол (разбавитель A4), кальция стеарат (скользящее вещество B1), частично прежелатинизированный кукурузный крахмал (связующее вещество C4).

Заключение

Заключение. Были изучены физико-химические и технологические свойства субстанции производного ДЭАЭ. Производное ДЭАЭ представляет собой высоко гигроскопичное вещество. На основании метода математического планирования эксперимента и проведенных исследований был подобран и научно обоснован состав таблеток пДЭАЭ: субстанция пДЭАЭ 60 мг, маннитол, частично прежелатинизированный кукурузный крахмал, кальция стеарат. Средняя масса таблетки 300 мг. Подобраны параметры прессования таблеток. Полученные таблетки по качественным показателям отвечают требованиям ГФ XIV издания.

Introduction

Introduction. The creating an effective and safe domestic neuroprotective medicines with a complex of pleiotropic effects realized through specific orphan receptors (SUCNR1, HCA2) of glial cells, is a pressing problem of modern pharmacology and a promising possibility of pharmacotherapy of brain injury and cerebrovascular diseases. Ideally, the medicine should helps restore lost cognitive functions and physical performance after damage to the central nervous system, and its use should improve the quality of life of patients and reduce the risk of complications.

Aim

Aim. To develop composition and technology of a new medicine tablets with neuroprotective effect, using fractional factorial design of experiment and the Harrington desirability function.

Materials and methods

Materials and methods. The shape and size of particles, physicochemical (solubility, melting point) and technological properties (bulk density, compressibility factor, fractional composition, hygroscopicity) of the pharmaceutical substance of DEAE derivative were studied according to the methods described in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (14th edition). A three-factor fractional plan based on the 4 × 4 Latin square design for selection a scientifically based composition of solid dosage form was chosen. 16 experiments to test the significance of the factors were carried out. The tablets obtained according to the planning matrix were investigated for disintegration; tablet crush resistance, friability, and hygroscopicity. To optimize the quality of the tablets, the generalized Harrington desirability function was used.

Results and discussion

Results and discussion. The study of the physicochemical and technological properties of the DEAE derivative substance showed that it is a highly hygroscopic, amorphous, white or pale yellow, odourless powder, prone to the formation of agglomerates. The powder is very easily soluble in water. Taking into account the values of the general desirability function, the best result was shown by sample № 4 consisting of mannitol, calcium stearate, and partially pregelatinized maize starch.

Conclusion

Conclusion. The physicochemical and technological properties of the DEAE derivative were studied. The DEAE derivative is a highly hygroscopic substance. Via the method of mathematical planning of the experiment the composition of DEAE derivative tablets was selected and scientifically grounded: DEAE derivative 60 mg, mannitol, partially pregelatinized maize starch, calcium stearate. The average tablet weight is 300 mg. The parameters of pressing tablets were selected.

астениянейропротекторное средствотаблеткиоптимизация составаметод Харрингтонаasthenianeuroprotective agenttabletsformulation optimizationHarrington desirability functionАвторы благодарят компанию «ФармВилар» за предоставление образцов марок SuperTab® 24 AN и SuperStarch® 200. Авторы благодарят компанию «BASF» за предоставление образцов марок Kollidon® 90 F, Kollidon® VA 64.The authors thank PharmVilar for providing samples of SuperTab® 24 AN and SuperStarch® 200 brands. Also the authors thank the company «BASF» for providing samples of the Kollidon® 90 F, Kollidon® VA 64 grades.ReferencesПарфенов В. А., Хасанова Д. Р. Ишемический инсульт. М.: МИА. 2012: 288.Parfenov V. A., Hasanov D. R. Ishemic stroke. M.: MIA. 2012: 288 (in Russ.).Стаховская Л. В., Котова С. В. Инсульт. Руководство для врачей. М.: МИА. 2014: 400.Stahovskaya L. V., Kotova S. V. Stroke. A guideline for doctors. M.: MIA. 2014: 400 (in Russ.).Потапов А. А., Крылов В. В., Лихтерман Л. Б., Талыпов А. Э., Гаврилов А. Г., Петриков С. С. Лечение пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой. Клинические рекомендации. М., 2014: 22.Potapov A. A., Krylov V. V., Lihterman L. B., Talipov A. E., Gavrilov A. G., Petrikov S. S. Treatment of victims with severe traumatic brain injury. Clinical guidelines. M.: 2014; 22 (in Russ.).Prince M., Bryce R., Albanese E., Wimo A., Ribeiro W., Ferri C.P. The global prevalence of dementia: A systematic review and metaanalysis. Alzheimer’s Dement. 2013; 9(1): 63–75. DOI: 10.1016/j.jalz.2012.11.007.Prince M., Bryce R., Albanese E., Wimo A., Ribeiro W., Ferri C.P. The global prevalence of dementia: A systematic review and metaanalysis. Alzheimer’s Dement. 2013; 9(1): 63–75. DOI: 10.1016/j.jalz.2012.11.007.Оковитый С. В., Шустов Е. Б., Болотова В. Ц., Титович И. А. Н ропротекторное средство на основе бис{2-[(2Е)-4-гидрокси-4оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата. Рос. Федерация: патент № 2015118789/152588365. 27.06.2016.Okovity S. V., Shustov E. B., Bolotova V. Ts., Titovich I. A. Neuroprotective agent based bis{2- [(2E)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoyloxy]-N,Ndiethylethanamine} butanedioate. Grew up. Federation: Patent No. 2015118789/152588365. 06/27/2016 (in Russ.).Шустов Е. Б., Каркищенко В. Н., Семёнов Х. Х., Оковитый С. В., Болотова В. Ц., Юсковец В. Н. Поиск закономерностей, определяющих антигипоксическую активность соединений с ноотропным и нейропротекторным действием. Биомедицина. 2015; 1: 18–23.Shustov E. B., Karkischenko V. N., Semenov H. H., Okovity S. V., Bolotova V. C., Yuskovec V. N. Search of regularities, determining antihypoxic activity of the compounds with nootropic and neurotropic action. Biomedicine. 2015; 1: 18–23 (in Russ.).Оковитый С. В., Радько С. В. Применение сукцинатов в спорте. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2015; 6(92): 59–65.Okovity S. V., Radko S. V. The application of succine in sports. Problems of balneology, physiotherapy, and exercise therapy. 2015; 6(92): 5965 (in Russ.).Государственная фармакопея XIV издания.The State Pharmacopoeia of the Russian Federation (14<sup>th</sup>) (in Russ.).Холтоев Ф. Т., Файзуллаева Н. С., Усуббаев М. У., Хакимов Х. М. Выбор состава и разработка технологии таблеток сухого экстракта стевии. Химико-фармацевтический журнал. 2003; 37(6): 42–45.Holtoev F. T., Faizullaeva N. S., Usubbaev M. U., Hakimov H. M. The choice of composition and technology development tablets of dry extract of stevia. Pharmaceutical chemistry journal. 2003; 37(6): 4245 (in Russ.).Сосюкин А. Е., Верведа А. Б. Практические аспекты использования функции желательности при проведении психофизиологического обследования персонала аварийно-спасательных формирований. Профилактическая медицина. 2015; 16: 872–884.Sosukin A. E., Verveda A. B. Practical aspects of using the desirability function for a psychophysiological examination of the personnel of search-and-rescue detachments. Preventive medicine. 2015; 16: 872–884 (in Russ.).Терентьева О. А., Белоусова И. С., Ефремов И. В., Флисюк Е. В. Изучение физико-химических и технологическихсвойств фармацевтической субстанции на основе бис{2-[(2Е)-4-гидроски-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата. Сборник материалов VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации», Санкт-Петербург, 14–15 ноября. СПб.: Изд-во СПХФУ. 2018: 369–372.Terenteva O. A., Belousova I. S., Efremov I. V., Flisyuk E. V. Study of the physicochemical and technological properties of a pharmaceutical substance based on bis{2-[(2E)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoyloxy]-N,Ndiethylethanamium} butanedioate. The materials of the VI All-Russian Scientific and Practical Conference with international participation «Innovations in the health of the nation», St. Petersburg, November 14–15. SPb.: Publishing house SPHFU. 2018: 369–372. (in Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.