pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2020-9-1-66-74pharmjournal-744Research ArticleМЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВANALYTICAL METHODSОбразование посторонних примесей в полимерных частицах, содержащих доцетаксел, в процессе хранения и под действием гамма-облученияFormation of Docetaxel-related Substances in the Polymer Particles During Storage and Gamma-treatmenthttps://orcid.org/0000-0002-2803-0426ПолтавецЮ. И.PoltavetsYu. I.

Полтавец Юрий Игоревич

123182, Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1

Yury I. Poltavets

1, Academician Kurchatov sq., Moscow, 123182

poltavets_yi@nrcki.ruАлешинС. В.AleshinS. V.

123182, Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1

Sergey V. Aleshin

1, Academician Kurchatov sq., Moscow, 123182

neos.1991@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9550-4206ЗаварзинаВ. В.ZavarzinaV. V.

123182, Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1

Vasilisa V. Zavarzina

1, Academician Kurchatov sq., Moscow, 123182

vasilisa.zavarzina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6743-9403МуравьеваА. И.Murav’evaA. I.

123182, Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1

Anna I. Murav’eva

1, Academician Kurchatov sq., Moscow, 123182

anna_muraveva_91@mail.ruСоболеваА. А.SobolevaA. A.

119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 86

Anstasia A. Soboleva

86, Vernadskogo av., Moscow, 119571

aa_soboleva@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9461-4219ТубашеваИ. А.TubashevaI. A.

123182, Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1

Irina A. Tubasheva

1, Academician Kurchatov sq., Moscow, 123182

tia2045@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6290-5142КузнецовС. Л.KuznetsovS. L.

123182, Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1

Sergey L. Kuznetsov

1, Academician Kurchatov sq., Moscow, 123182

ksl_59@mail.ruФГБУ «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт» (НИЦ «Курчатовский институт»)Kurchatov InstituteМИРЭА – Российский технологический университет (РТУ МИРЭА)Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «MIREA – Russian Technological University»202009122019916674Copyright © Полтавец Ю.И., Алешин С.В., Заварзина В.В., Муравьева А.И., Соболева А.А., Тубашева И.А., Кузнецов С.Л., 20202020Полтавец Ю.И., Алешин С.В., Заварзина В.В., Муравьева А.И., Соболева А.А., Тубашева И.А., Кузнецов С.Л.Poltavets Y.I., Aleshin S.V., Zavarzina V.V., Murav’eva A.I., Soboleva A.A., Tubasheva I.A., Kuznetsov S.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/744Введение

Введение. Доцетаксел широко применяется в лечении онкологических заболеваний. Для вновь разрабатываемых препаратов, где доцетаксел включён в состав полимерных частиц, актуален вопрос применимости существующих требований к посторонним примесям. Технология получения нового препарата, включая стадию гамма-стерилизации, отличается от технологии существующих препаратов доцетаксела. В настоящем исследовании изучались полимерные частицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот (ПЛГА), содержащие доцетаксел. Основное внимание было уделено ранее не проводившемуся изучению качественного и количественного состава посторонних примесей к доцетакселу, образование которых связано с длительным хранением и воздействием гамма-излучения и сравнению полученных данных с фармакопейными требованиями к применяемым в настоящее время инъекционным формам доцетаксела.

Цель

Цель. Изучение закономерностей образования посторонних примесей в полимерных формах доцетаксела, как интактных, так и подвергшихся гамма-стерилизации.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектами исследования были ранее полученные авторами полимерные формы доцетаксела в виде лиофилизатов. Качественный и количественный анализ образцов проводился методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Изучены образцы полимерных форм доцетаксела по показателю «Посторонние примеси». Показано, что качественный и количественный состав посторонних примесей в образцах, подвергшихся гамма-стерилизации, отличается от состава примесей в интактных образцах с различными сроками хранения.

Заключение

Заключение. Полимерные формы доцетаксела продемонстрировали стабильность в процессе хранения. Доказано влияние гамма-облучения (гамма-стерилизации) на состав посторонних примесей к доцетакселу. Гамма-стерилизация является перспективным направлением при разработке новых лекарственных средств, но в каждом случае необходима оптимизация условий её проведения.

Introduction

Introduction. Docetaxel is widely used for cancer treatment. Actual issue for newly developed polymer-based Docetaxel formulations is applicability of current quality requirements. The technology of polymeric forms, including gamma-sterilization, are differ from actual Docetaxel injections technology. In this study were used PLGA-based particles with Docetaxel. The main attention was directed to studying qualitative and quantitative content of related impurities in polymeric forms during long-term storage and gamma-sterilization in comparison with pharmacopoeial requirements for Docetaxel injections.

Aim

Aim. Studying of possible patterns of Docetaxel-related impurities formation between intact and gamma-irradiated batches.

Materials and methods

Materials and methods. Objects of study – lyophilizates of Docetaxel polymeric forms was previously obtained by the authors. Qualitative and quantitative analysis was performed by high pressure liquid chromatography.

Results and discussion

Results and discussion. Docetaxel-related impurities was determined and evaluated in the intact and gamma-treated batches. It was cleared, that related substances in the gamma-treated batches was different in comparison with non-treated but after vary storage periods.

Conclusion

Conclusion. Docetaxel-loaded polymeric drugs shown proper stability during long term storage. The influence of gamma-treatment to Docetaxelrelated impurities content was found. Gamma sterilization can be promising method for novel drugs, but it needs individual study in the each case.

доцетакселпосторонние примесигамма-облучениестерилизацияполимерные формылиофилизатDocetaxelrelated substancesgamma-irradiationsterilizationpolymeric drugslyophilizateReferencesPoltavets Y. I., Zhirnik A. S., Zavarzina V. V., Semochkina Y. P., Shuvatova V. G., Krasheninnikova A. A., Aleshin S. V., Dronov D. O., Vorontsov E. A., Posypanova G. A., Balabanyan V. Y. In vitro anticancer activity of folate-modified docetaxel-loaded PLGA nanoparticles against drug-sensitive and multidrug-resistant cancer cells. Cancer Nanotechnology. 2019; 10: 2. DOI: 10.1186/s12645-019-0048-x.Poltavets Y. I., Zhirnik A. S., Zavarzina V. V., Semochkina Y. P., Shuvatova V. G., Krasheninnikova A. A., Aleshin S. V., Dronov D. O., Vorontsov E. A., Posypanova G. A., Balabanyan V. Y. In vitro anticancer activity of folate-modified docetaxel-loaded PLGA nanoparticles against drug-sensitive and multidrug-resistant cancer cells. Cancer Nanotechnology. 2019; 10: 2. DOI: 10.1186/s12645-019-0048-x.Bushell J. A., Claybourn M., Williams H. E., Murphy D. M. An EPR and ENDOR study of γ- and β-radiation sterilization in poly (lactide-coglycolide) polymers and microspheres. J. Control. Release. 2005; 110(1): 49–57. DOI: 10.1016/j.jconrel.2005.09.009.Bushell J. A., Claybourn M., Williams H. E., Murphy D. M. An EPR and ENDOR study of γ- and β-radiation sterilization in poly (lactide-coglycolide) polymers and microspheres. J. Control. Release. 2005; 110(1): 49–57. DOI: 10.1016/j.jconrel.2005.09.009.Friess W., Schlapp M. Sterilization of gentamicin containing collagen/PLGA microparticle composites. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006; 63(2): 176–187. DOI: 10.1016/j.ejpb.2005.11.007.Friess W., Schlapp M. Sterilization of gentamicin containing collagen/PLGA microparticle composites. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2006; 63(2): 176–187. DOI: 10.1016/j.ejpb.2005.11.007.Sintzel M.B., Merkli Al., Tabatabay C., Gurny R. Influence of Irradiation Sterilization on Polymers Used as Drug Carriers: A Review. Drug Development and Industrial Pharmacy. 1997; 23(9): 857–878. DOI: 10.3109/03639049709148693.Sintzel M.B., Merkli Al., Tabatabay C., Gurny R. Influence of Irradiation Sterilization on Polymers Used as Drug Carriers: A Review. Drug Development and Industrial Pharmacy. 1997; 23(9): 857–878. DOI: 10.3109/03639049709148693.Maksimenko O., Pavlov E., Toushov E., Molin A., Stukalov Y., Prudskova T., Feldman V., Kreuter J., Gelperina S. Radiation sterilization of doxorubicin bound to poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles. Int. J. Pharm. 2008; 356(1-2): 325–332.Maksimenko O., Pavlov E., Toushov E., Molin A., Stukalov Y., Prudskova T., Feldman V., Kreuter J., Gelperina S. Radiation sterilization of doxorubicin bound to poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles. Int. J. Pharm. 2008; 356(1-2): 325–332.Poltavets Y. I., Zavarzina V. V., Kuznetsov S. L., Krasheninnikova A. A., Dronov D. O., Gukasova N. V., Shuvatova V. G., Balabanyan V. Y. Development of docetaxel-loaded folate-modified poly(lactic-coglycolic acid) particles. J. Rep. Pharm. Sci. 2019; 8: 253–261. DOI: 10.4103/jrptps.JRPTPS_64_19.Poltavets Y. I., Zavarzina V. V., Kuznetsov S. L., Krasheninnikova A. A., Dronov D. O., Gukasova N. V., Shuvatova V. G., Balabanyan V. Y. Development of docetaxel-loaded folate-modified poly(lactic-coglycolic acid) particles. J. Rep. Pharm. Sci. 2019; 8: 253–261. DOI: 10.4103/jrptps.JRPTPS_64_19.Vasu D. R., Moses B. J., Vyas K., Sai Ram P., Ramachandra P., Sekhar N. M., Mohan Reddy D. N. Srinivasa Rao N. Isolation and characterization of impurities in docetaxel. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006; 40(3): 614–622. DOI: 10.1016/j.jpba.2005.10.037.Vasu D. R., Moses B. J., Vyas K., Sai Ram P., Ramachandra P., Sekhar N. M., Mohan Reddy D. N. Srinivasa Rao N. Isolation and characterization of impurities in docetaxel. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006; 40(3): 614–622. DOI: 10.1016/j.jpba.2005.10.037.Kumar D., Tomar R.S., Deolia S.K., Mitra M., Mukherjee R., Burman A.C. Isolation and characterization of degradation in docetaxel drug substance and its formulation. J. Pharm. Biomed. Anal. 2007; 43(4): 1228–1235. DOI: 10.1016/j.jpba.2006.10.015.Kumar D., Tomar R.S., Deolia S.K., Mitra M., Mukherjee R., Burman A.C. Isolation and characterization of degradation in docetaxel drug substance and its formulation. J. Pharm. Biomed. Anal. 2007; 43(4): 1228–1235. DOI: 10.1016/j.jpba.2006.10.015.Reddy A. M., Banda N., Dagbu S. G., Rao D. V., Kocherlakota C. S., Krishnamurthy V. Evaluation of the Pharmaceutical Quality of Docetaxel Injection Using New Stability Indicating Chromatographic Methods for Assay and Impurities. Sci. Pharm. 2010; 78(2): 215–231. DOI: 10.3797/scipharm.0912-14.Reddy A. M., Banda N., Dagbu S. G., Rao D. V., Kocherlakota C. S., Krishnamurthy V. Evaluation of the Pharmaceutical Quality of Docetaxel Injection Using New Stability Indicating Chromatographic Methods for Assay and Impurities. Sci. Pharm. 2010; 78(2): 215–231. DOI: 10.3797/scipharm.0912-14.United States Pharmacopeia USP 38–NF 33 <Docetaxel injection> P. 3180.United States Pharmacopeia USP 38–NF 33 <Docetaxel injection> P. 3180.Sanzakov M. A., Ignatov D. V., Prozorovskyi V. N., Druzhilovskaia O. S., Medvedeva N. V., Ipatova O.M. Development of targeted drug delivery system: synthesis of conjugates of address fragment (RA-COOH) with ligand (R-NH2). Biomeditsinskaia Khimiia. 2014; 60(6), 713–716 (in Russ). DOI: 10.18097/pbmc20146006713.Sanzakov M. A., Ignatov D. V., Prozorovskyi V. N., Druzhilovskaia O. S., Medvedeva N. V., Ipatova O.M. Development of targeted drug delivery system: synthesis of conjugates of address fragment (RA-COOH) with ligand (R-NH2). Biomeditsinskaia Khimiia. 2014; 60(6), 713–716 (in Russ). DOI: 10.18097/pbmc20146006713.European Pharmacopoeia 8.0 07/2012:2593 Docetaxel, anhydrous, P. 2090–2092.European Pharmacopoeia 8.0 07/2012:2593 Docetaxel, anhydrous, P. 2090–2092.European Pharmacopoeia 8.0 07/2012:2449 Docetaxel, trihydrate, P. 2092–2093.European Pharmacopoeia 8.0 07/2012:2449 Docetaxel, trihydrate, P. 2092–2093.Makadia H. K., Siegel S. J. Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier. Polymers (Basel). 2011; 3(3): 1377–1397. DOI: 10.3390/polym3031377.Makadia H. K., Siegel S. J. Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier. Polymers (Basel). 2011; 3(3): 1377–1397. DOI: 10.3390/polym3031377.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.