pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2020-9-2-106-112pharmjournal-773Research ArticleМЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВANALYTICAL METHODSРазработка состава и технологии гранулированной лекарственной формы на основе густого экстракта расторопши пятнистой и адеметионинаDevelopment of the Composition and Technology of a Granular Dosage form Based on a Thick Milk Thistle Extract and Ademetioninehttps://orcid.org/0000-0002-2996-7712ПисаревД. И.PisarevD. I.

Писарев Дмитрий Иванович – профессор

Агробиотехнологический департамент

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Dmitry I. Pisarev

6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

juniper05@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3145-6783НовиковО. О.NovikovO. O.

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Оleg О. Novikov

6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0002-4701-7753ЖиляковаЕ. Т.ZhilyakovaE. T.

308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85

Elena Т. Zhilyakova

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

https://orcid.org/0000-0001-9222-2935БойкоН. Н.BoykoN. N.

308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85

Nikolay N. Boyko

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

https://orcid.org/0000-0003-1784-881XАбрамовичР. А.AbramovichR. A.

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Rimma А. Abramovich

6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0002-0284-419XПотанинаО. Г.PotaninaO. G.

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Olga G. Potanina

6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

https://orcid.org/0000-0002-9339-1180ЛазарС.LazarS.

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Simon Lazar

6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

Сайед АхмадА.Sayed AhmadA.

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Abdulrazak Sayed Ahmad

6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

НассерР.NasserR.

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Raudas Nasser

6, Mikluho-Maklaya str., Moscow, 117198

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (Российский университет дружбы народов, РУДН)РоссияPeoples Friendship University of Russia (RUDN University)Russian FederationБелгородский государственный национальный исследовательский университет (НИУ «БелГУ»)Russian FederationBelgorod National Research UniversityRussian Federation20200805202092106112Copyright © Писарев Д.И., Новиков О.О., Жилякова Е.Т., Бойко Н.Н., Абрамович Р.А., Потанина О.Г., Лазар С., Сайед Ахмад А., Нассер Р., 20202020Писарев Д.И., Новиков О.О., Жилякова Е.Т., Бойко Н.Н., Абрамович Р.А., Потанина О.Г., Лазар С., Сайед Ахмад А., Нассер Р.Pisarev D.I., Novikov O.O., Zhilyakova E.T., Boyko N.N., Abramovich R.A., Potanina O.G., Lazar S., Sayed Ahmad A., Nasser R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/773Введение

Введение. Создание рациональных комбинированных лекарственных средств, обладающих гепатопротекторной активностью – актуальная задача лекарствоведенья. Адеметионин проявляет фармакологическую эффективность при цитолизе, холестазе, синтетической недостаточности. Силибин, в свою очередь, эффективен при цитолизе, синтетической недостаточности, мезенхимальном воспалении, фиброзе и патологической регенерации. Таким образом, комбинация данных веществ охватывает практически весь набор клиникоморфологических синдромов поражения печени и обладает широким спектром воздействия при различных патологиях печени.

Цель

Цель. Разработка комбинированной гранулированной лекарственной формы, содержащей густой экстракт расторопши пятнистой, адеметионин и аналитическое обеспечение настоящего процесса.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для получения густого экстракта из плодов Silybum marianum L. использовали традиционный метод перколяции в батарее из 3 диффузоров. Удаление экстрагента проводили с помощью ротационного испарителя ИР-1М3 под вакуумом. Модельный образец гранул получали методом влажного гранулирования. Формирование гранул осуществлялось с помощью продавливания увлажненной массы через перфорированную поверхность. Для анализа силибина в полученном густом экстракте из плодов S. marianum L. использовали метод ОФ ВЭЖХ. Валидационную оценку методики проводили по общепринятым параметрам.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Была разработана модельная комбинированная лекарственная форма на основе густого экстракта S. marianum L. и адеметионина. В качестве вспомогательного агента вводилась лактоза. Оценку качества гранул проводили по общепринятым критериям. Методом ОФ ВЭЖХ определены валидационные параметры изготовленной лекарственной формы. Правильность и прецизионность определяли методом добавок в серии из 9 экспериментальных образцов гранул. Результаты определения линейности, прецизионности и правильности методики определения силибина и адеметионина в комбинированной модельной лекарственной форме показали корректные результаты.

Заключение

Заключение. Разработана комбинированная гранулированная лекарственная форма, содержащая густой экстракт расторопши пятнистой, адеметионин. Проведено аналитическое обеспечение настоящего процесса с использованием метода ВЭЖХ. Осуществлены валидационные исследования разработанной методики. Область применения полученных результатов – практическая фармация. Дальнейшие исследования должны касаться проведения комплекса фармакологических тестов.

Introduction

Introduction. The creation of rational combined medicines with hepatoprotective activity is an urgent task of medicinal science. Ademetionin shows pharmacological effectiveness in cytolysis, cholestasis, synthetic insufficiency. Silybin, in turn, is effective in cytolysis, synthetic insufficiency, mesenchymal inflammation, fibrosis and pathological regeneration. Thus, the combination of these substances covers almost the entire set of clinical and morphological syndromes of liver damage and has a wide range of effects in various liver pathologies.

Aim

Aim. The purpose of this study was to develop a combined granular dosage form containing a thick extract of milk thistle, ademetionin and analytical support for this process.

Materials and methods

Materials and methods. To obtain a thick extract from the fruits of Silybum marianum L. a traditional percolation method was used in a battery of 3 diffusers. Extractant removal was performed using a rotary evaporator IR-1M3 under vacuum. For the analysis of silybin in the obtained thick extract from the fruit of S. marianum L. the method of HPLC was used. Validation evaluation of the method was performed according to generally accepted parameters.

Results and discussion

Results and discussion. A modular combined dosage form based on a thick extract of S. marianum L. and ademethionine was developed. Lactose was introduced as an auxiliary agent. The quality of pellets was evaluated according to generally accepted criteria. The validation parameters of the manufactured dosage form were determined using the HPLC method. Accuracy and precision were determined by the method of additives in a series of 9 experimental samples of granules. The results of determining the linearity, precision and correctness of the method for determining silybin and ademetionin in a combined model drug form showed correct results.

Conclusion

Conclusion.Thus, a combined granular dosage form containing a thick extract of milk thistle, ademetionin, has been developed. Analytical support of this process using the HPLC method was performed. Validation studies of the developed methodology were carried out. The field of application of the obtained results is practical pharmacy. Further research should concern the conduct of a set of pharmacological tests.

силибинадеметионинрасторопша пятнистаягранулывысокоэффективная жидкостная хроматографиявалидацияsilybinademetioninmilk thistlegranuleshigh-performance liquid chromatographyvalidationReferencesНауменко А. Г., Шевченко А. М. Выбор рациональной технологии получения сухого экстракта плодов расторопши пятнистой. Современные проблемы науки и образования. 2015: 1–2. Available at: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22328 (дата обращения: 09.06.2019).Naumenko A. G., Shevchenko A. M. The Choice of rational technology for obtaining dry extract of milk thistle fruit. Modern problems of science and education. 2015: 1–2. Available at: http://www.scienceeducation.ru/ru/article/view?id=22328 (accessed 09.06.2019) (in Russ.).Federico A., Dallio M., Loguercio C. Silymarin/silybin and chronic liver disease: A marriage of many years. Molecules. 2017; 22: 191. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules22020191.Federico A., Dallio M., Loguercio C. Silymarin/silybin and chronic liver disease: A marriage of many years. Molecules. 2017; 22: 191. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules22020191.Ahmed-Belkacem A., Ahnou N., Barbotte L. Silibinin and related compounds are direct inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase. Gastroenterology. 2010; 138: 1112–1122.Ahmed-Belkacem A., Ahnou N., Barbotte L. Silibinin and related compounds are direct inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase. Gastroenterology. 2010; 138: 1112–1122.Biedermann D., Vavříková E., Cvak L., Křen V. Chemistry of silybin. Natural Product Reports. 2014; 31: 1138–1157.Biedermann D., Vavříková E., Cvak L., Křen V. Chemistry of silybin. Natural Product Reports. 2014; 31: 1138–1157.Bijak M. Silybin, a Major Bioactive Component of Milk Thistle (Silybum marianum L. Gaernt.). Chemistry, Bioavailability, and Metabolism. Molecules. 2017; 22: 1942.Bijak M. Silybin, a Major Bioactive Component of Milk Thistle (Silybum marianum L. Gaernt.). Chemistry, Bioavailability, and Metabolism. Molecules. 2017; 22: 1942.Calani L., Brighenti F., Bruni R., Del Rio D. Absorption and metabolism of milk thistle flavanolignans in humans. Phytomedicine. 2012; 20(1): 40–46.Calani L., Brighenti F., Bruni R., Del Rio D. Absorption and metabolism of milk thistle flavanolignans in humans. Phytomedicine. 2012; 20(1): 40–46.Щекатихина А. С. Гепатопротекторные свойства флаволигнанов. Труды Белорусского госуниверситета. 2009; 4(1): 27–48.Shchekatikhina A. S. Hepatoprotective properties of flavolignans. Proceedings of the Belarusian state University. 2009; 4(1): 27–48 (in Russ.).Thakare V. N., Aswar M. K., Kulkarni Y. P., Patil R. R., Patel B. M. Silymarin ameliorates experimentally induced depressive like behavior in rats: involvement of hippocampal BDNF signaling, inflammatory cytokines and oxidative stress response. Physiol. Behav. 2017; 1(179): 401–410.Thakare V. N., Aswar M. K., Kulkarni Y. P., Patil R. R., Patel B. M. Silymarin ameliorates experimentally induced depressive like behavior in rats: involvement of hippocampal BDNF signaling, inflammatory cytokines and oxidative stress response. Physiol. Behav. 2017; 1(179): 401–410.Рахымжан Г. Ж., Аралбаева А. Н., Мурзахметова М. К. Оценка влияния фитопрепарата на биохимические показатели крови при экспериментальном гепатите. On line scientific@ educational Bulletin «Health and Education Millennium». 2016; 18(12): 26–30.Rakhymzhan G. Zh., Aralbayeva A. N., Murzakhmetova M. K. Evaluation of the effect of phytopreparation on blood biochemical parameters in experimental hepatitis. On line scientific@ educational Bulletin «Health and Education Millennium». 2016; 18(12): 26–30 (in Russ.).Ткач С. М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины. Здоровье Украины. 2009; 6: 7–10.Tkach S. M. Effectiveness and safety of hepatoprotectors from the point of view of evidence-based medicine. Health of Ukraine. 2009; 6: 7–10 (in Ukraine).Abenavoli L., Aviello G., Capasso R., Milic N., Capasso F. Milk thistle for non alcoholic fatty liver disease treatment. Hepatitis Monthly. 2011; 11: 173–177.Abenavoli L., Aviello G., Capasso R., Milic N., Capasso F. Milk thistle for non alcoholic fatty liver disease treatment. Hepatitis Monthly. 2011; 11: 173–177.Christodoulou E., Kechagia I. A., Tzimas S., Balafas E., Kostomitsopoulos N., Archontaki H., Dokoumetzidis A., Valsami G. Serum and tissue pharmacokinetics of silibinin after per os and i. v. administration to mice as a HP-β-CD lyophilized product. Int. J. Pharm. 2015; 493: 366–373.Christodoulou E., Kechagia I. A., Tzimas S., Balafas E., Kostomitsopoulos N., Archontaki H., Dokoumetzidis A., Valsami G. Serum and tissue pharmacokinetics of silibinin after per os and i. v. administration to mice as a HP-β-CD lyophilized product. Int. J. Pharm. 2015; 493: 366–373.Kawaguchi Suzuki M., Frye R. F., Zhu H. J., Brinda B. J., Chavin K. D., Bernstein H. J., Markowitz J. S. The effects of milk thistle (Silybum marianum) on human cytochrome P450 activity. Drug Metabolism and Disposition. 2014; 42: 1611–1616.Kawaguchi Suzuki M., Frye R. F., Zhu H. J., Brinda B. J., Chavin K. D., Bernstein H. J., Markowitz J. S. The effects of milk thistle (Silybum marianum) on human cytochrome P450 activity. Drug Metabolism and Disposition. 2014; 42: 1611–1616.Kim S. H., Oh D. S., Oh J. Y., Son T. G., Yuk D. Y., Jung Y. S. Silymarin prevents restraint stress induced acute liver injury by ameliorating oxidative stress and reducing inflammatory response. Molecules. 2016; 21: 443.Kim S. H., Oh D. S., Oh J. Y., Son T. G., Yuk D. Y., Jung Y. S. Silymarin prevents restraint stress induced acute liver injury by ameliorating oxidative stress and reducing inflammatory response. Molecules. 2016; 21: 443.Буторова Л. И., Цибизова Т. А., Калинин А. В. Возможности использования Легалона® при неалкогольной жировой болезни печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 3: 85–91.Butorova L. I., Cibizova T. A., Kalinin A. V. The possibility of using Legalon® with nonalcoholic fatty liver disease. Experimental and clinical gastroenterology. 2010; 3: 85–91 (in Russ.).Губергриц Н. Б., Фоменко П. Г., Лукашевич Г. М., Голубова О. А. Фармакотерапевтические эффекты и клинические возможности эталонного препарата силимарина. Фарматека. Гастроэнтерология, гепатология. 2012; 2(235): 24-31.Gubergrits N. B. Pharmacotherapeutic effects and clinical capabilities of the reference drug Silymarin. Pharmateka. Gastroenterology, Hepatology. 2012; 2(235): 24–31 (in Russ.).Pradhan S. C., Girish C. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine. Indian J. Med. Res. 2006; 124(5): 491–504.Pradhan S. C., Girish C. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine. Indian J. Med. Res. 2006; 124(5): 491–504.Мехтиев С. Н., Мехтиева О. А., Смирнова М. Н. Фиброз печени как показание для терапии у больных хроническими гепатитами. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2015; 1(2): 22–34.Mekhtiev S. N., Mekhtieva O. A., Smirnova M. N. Liver fibrosis as an indication for therapy in patients with chronic hepatitis. Effective pharmacotherapy. Gastroenterology. 2015; 1(2): 22–34 (in Russ.).Венгеровский А. И., Огородова Л. М., Перевозчикова Т. В. Иммуномодулирующие свойства гепатопротекторов растительного происхождения при комбинированном применении с преднизолоном на модели токсического гепатита. Растительные ресурсы. 2004; 2: 107–113.Vengerovsky A. I., Ogorodova L. M., Perevozchikova T. V. Immunomodulating properties of hepatoprotectors of plant origin in combined use with prednisone on the model of toxic hepatitis. Plant resources. 2004; 2: 107–113 (in Russ.).Крепкова Л. В., Шкаренков А. А., Сокольская Т. А. Экспериментальное и клиническое изучение фитопрепаратов из расторопши пятнистой. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2008; 4: 36.Krepkova L. V., Shkarenkov A. A., Sokolskaya T. A. Experimental and clinical study of phytopreparations from milk thistle. Questions of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2008; 4: 36 (in Russ.).Anstee Q. M., Day C. P. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. J. Hepatol. 2012; 57(5): 1097–109.Anstee Q. M., Day C. P. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. J. Hepatol. 2012; 57(5): 1097–109.Cederbaum A. I. Hepatoprotective effects of S-adenosyl-Lmethionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1-induced liver injury. World J. Gastroenterol. 2010; 16(11): 1366–1376.Cederbaum A. I. Hepatoprotective effects of S-adenosyl-Lmethionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1-induced liver injury. World J. Gastroenterol. 2010; 16(11): 1366–1376.Loguercio С., Andreone P., Brisc C. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Free Radical Biology & Medicine. 2012; 52: 1658–1665.Loguercio С., Andreone P., Brisc C. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin E in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Free Radical Biology & Medicine. 2012; 52: 1658–1665.Kim E. J., Lee M. Y., Jeon Y. J. Silymarin inhibits morphological changes in LPS stimulated macrophages by blocking NF‐κB pathway. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology. 2015; 19: 211–8.Kim E. J., Lee M. Y., Jeon Y. J. Silymarin inhibits morphological changes in LPS stimulated macrophages by blocking NF‐κB pathway. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology. 2015; 19: 211–8.Testino G. Silimarin and S-adenosyl-L methionine (SAME): two promising pharmacological agents in case of cronic alcoholic hepathopathy. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2013; 59(4): 341–356.Testino G. Silimarin and S-adenosyl-L methionine (SAME): two promising pharmacological agents in case of cronic alcoholic hepathopathy. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2013; 59(4): 341–356.Малютина А. Ю., Правлоцкая А. В., Новиков О. О., Писарев Д. И. Изучение компонентного состава полифенолов травы Pentaphylloides fruticosa L. Фармация и фармакология. 2018; 6(2). DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2018-6-2-135-150.Malyutina A. U., Pravlotskaya A. V., Novikov O. O., Pisarev D. I. Study of the component composition of polyphenols of the herb Pentaphylloides fruticosa L. Pharmacy and pharmacology. 2018; 6(2). DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2018-6-2-135-150 (in Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.