pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2020-9-4-26-31pharmjournal-816Research ArticleПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВRESEARCH AND DEVELOPMENT OF NEW DRUG PRODUCTSФазовые равновесия биологически активных систем 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксанаPhase Equilibrium of Biologically Active Systems 4,6-dinitro-5,7-dichlorobenzofuroxane and 5-nitro-4,6-dichlorobenzofuroxanehttps://orcid.org/0000-0002-4088-6593ЮсуповаЛ. М.YusupovaL. M.

420015, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 68

Luiza M. Yusupova

68, Karl Marx str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420015

https://orcid.org/0000-0001-6806-3604ХузиахметоваА. Н.KhuziakhmetovaA. N.

Хузиахметова Алсу Нафисовна, институт фундаментальной медицины и биологии, кафедра биоэкологии, гигиены и общественного здоровья, лаборант

420008, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Кремлёвская, д. 18

 

Alsu N. Khuziakhmetova

18, Kremlyovskaya str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420008

alsuwkin@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8911-8571ГореловаЕ. Г.GorelovaE. G.

420015, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 68

Elena G. Gorelova

68, Karl Marx str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420015

https://orcid.org/0000-0003-0077-8296МингазоваВ. К.MingazovaV. K.

420015, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Карла Маркса, д. 68

Venera K. Mingazova

68, Karl Marx str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420015

https://orcid.org/0000-0002-7899-555XГалкинаИ. В.GalkinaI. V.

420008, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Кремлёвская, д. 18

Irina V. Galkina

18, Kremlyovskaya str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420008

ФГБОУ ВО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» (КНИТУ)Kazan National Research Technological UniversityФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (К(П)ФУ)Kazan Federal University202008092020942631Copyright © Юсупова Л.М., Хузиахметова А.Н., Горелова Е.Г., Мингазова В.К., Галкина И.В., 20202020Юсупова Л.М., Хузиахметова А.Н., Горелова Е.Г., Мингазова В.К., Галкина И.В.Yusupova L.M., Khuziakhmetova A.N., Gorelova E.G., Mingazova V.K., Galkina I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/816Введение

Введение. Одним из интенсивных способов увеличения лечебной эффективности и безопасности лекарственного препарата является сочетание нескольких уже известных субстанций или химических соединений, приводящие к появлению эффекта синергии. Данный метод создания лекарственного препарата представляет собой одну из важнейших тенденций последнего времени, поскольку синергетический эффект позволяет достичь большей фармакологической активности, расширить спектр медицинского применения и уменьшить токсическое действие препарата на организм. К таким активным фармацевтическим субстанциям относится бинарная смесь «Димиксан» (смесь 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (4,6-ДНДХБФО) и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (5-НДХБФО), которая проявляет потенцированный синергизм в отношении ультрарезистентного микроорганизма – плесневого гриба вида Aspergillius niger. Однако механизм синергизма смеси 5-НДХБФО – 4,6-ДНДХБФО совершенно не изучен. Результаты определения термодинамических характеристик и фазовых равновесий в этих системах позволят определить характер взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО, что, несомненно, будет способствовать оптимальной организации производства перспективного лекарственного препарата.

Цель

Цель. Установления характера взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в бинарной системе.

Материалы и методы

Материалы и методы. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) изучены фазовые равновесия в системе 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в широком диапазоне концентраций компонентов. По диаграмме состояния определены термодинамические характеристики эвтектики: энтальпия и энтропия плавления смесей 5-НДХБФО – 4,6-ДНДХБФО при различных соотношениях компонентов.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. На основе результатов исследования выявлены фазовые реакции с физико-химическим взаимодействием 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в двухкомпонентных системах с образованием эвтектических сплавов типа «твердый раствор». Определены удельные значения энтальпий плавления эвтектических составов, по которым рассчитаны энтропии плавления.

Заключение

Заключение. Установлен характер взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в системе, приводящий к появлению эффекта синергии. Полученные результаты имеют важное значение для прогнозирования эвтектических составов 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в качестве фармацевтически активных субстанций, обладающих повышенной биологической активностью.

Introduction

Introduction. One of the intensive ways to increase the therapeutic efficacy and safety of a drug is a combination of several already known substances or chemical compounds, leading to the appearance of a synergistic effect. This method of creating a medicinal product is one of the most important trends in recent times, since the synergistic effect allows one to achieve greater pharmacological activity, expand the range of medical applications and reduce the toxic effect of the drug on the organism. These pharmaceutical active substances include a binary mixture "Dimixan"(mixture 4,6-dinitro-5,7-dichlorobenzofuroxan (4,6-DNDHBFO) and 5-nitro-4,6-dichlorobenzofuroxan (5-NDHBFO). They demonstrate potentiated synergism to the ultra-resistant mold fungus of the species Aspergillius niger. However, the synergy mechanism of the mixture of 5-NDHBFO and 4,6-DNDHBFO is not fully studied. The results of determining the thermodynamic characteristics and phase equilibria in these systems will make it possible to determine the nature of the interaction between 5-NDCBPO and 4,6-DNDCBPO, which will undoubtedly contribute to the optimal organization of the production of a promising drug.

Aim

Aim. Establishing the nature of the interaction between 5-NDHBFO and 4,6-DNDHBFO in the system.

Materials and methods

Materials and methods. Using differential scanning calorimetry (DSC), phase equilibria in the 5-NDHBFO and 4,6-DNDHBFO systems were studied in a wide range of component concentrations. From the state diagram, the thermodynamic characteristics of the eutectic were determined: the enthalpy and entropy of melting of mixtures of 5-NDHBFO – 4,6-DNDHBFO at different ratios of components.

Results and discussion

Results and discussion. Based on the results of the study, phase reactions with the physicochemical interaction of 5-NDHBFO and 4,6-DNDHBFO in two-component systems with the formation of eutectic alloys of the "solid solution" type are identified. The specific values of the enthalpies of melting of alloys of eutectic compositions were determined, from which the entropies of melting were calculated. The results of a study of the density of eutectic compositions of 5-NDHBFO – 4,6-DNDHBFO indicate the formation of an interstitial solid solution.

Conclusion

Conclusion. The nature of the interaction between 5-NDHBFO and 4,6-DNDHBFO in the system, leading to the appearance of a synergy effect, has been established. The results obtained are important for predicting the eutectic compositions of 5-NDHBFO and 4,6-DNDHBFO as active pharmaceutical ingredient with increased biological activity.

5-нитро-46-дихлорбензофуроксан46-динитро-57-дихлорбензофуроксанфазовые равновесияэвтектикаэнтальпия и энтропия плавлениядифференциальная сканирующая калориметрия5-nitro-46-dichlorobenzofuroxan46-dinitro-57-dichlorobenzofuroxanphase equilibriaeutecticmelting enthalpymelting entropydifferential scanning calorimetryРабота выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанского (Приволжского) федерального университета и Казанского национального исследовательского технологического университета в целях повышения их конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центровThe work was carried out at the expense of a subsidy allocated within the framework of state support of the Kazan (Volga Region) Federal University and the Kazan National Research Technological University in order to increase their competitiveness among the world's leading research and educational centersReferencesНиколаев С. М. О рациональном подходе к разработке многокомпонентных лекарственных препаратов. Улан-Удэ: БФ СО АН СССР. 1986. 48 с.Nikolaev S. M. On a rational approach to the development of multicomponent drugs. Ulan-Ude: BF SO AN SSSR. 1986. 48 p. (In Russ.).Кант И. А. Комбинированная химиотерапия. Общие вопросы применения лекарств. 2017;5:35–39.Kant I. A. Combined chemotherapy. Obshchie voprosy primeneniya lekarstv = General questions about the use of drugs. 2017;5:35–39. (In Russ.).Юсупова Л. М., Гармонов С. Ю., Захаров И. М., Быков А. Р., Гарипов Т. В., Фаляхов И. Ф. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана. Вестник Казанского технологического университета. 2004;1:103–111.Yusupova L. M., Garmonov S. Yu., Zakharov I. M., Bykov A. R., Garipov T. V., Falyakhov I. F. Multipurpose biological protection agents based on chlorine derivatives of nitrobenzofuroxan. Vestnik Kazanskogo tekhnologicheskogo universiteta = Bulletin of the Technological University. 2004;1:103–111. (In Russ.).Юсупова Л. М., Гармонов С. Ю., Захаров И. М., Зыкова И. Е., Мухаметшина А. М., Фаляхов И. Ф., Гарипов Т. В. Биологическая активность хлорпроизводных нитробензофуроксана. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2005;4:45–48.Yusupova L. M., Garmonov S. Yu., Zakharov I. M., Zykova I. E., Mukhametshina A. M., Falyakhov I. F., Garipov T. V. Biological activity of chlorine derivatives of nitrobenzofuroxan. Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii = Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2005;4:45–48. (In Russ.).Хамед А.А. Синергия и антагонизм ветеринарных препаратов. Ветеринария. Животноводство в России. 2013. С. 2–3.Khamed A. A. Synergy and antagonism of veterinary drugs. Veterinary. Zhivotnovodstvo v Rossii = Animal husbandry of Russia. 2013. Р. 2–3. (In Russ.).Киселева Т. Л., Дронова М. А. Синергетические аспекты современной фитофармакотерапии. Новости медицины и фармации. 2012;7(49):4–8.Kiseleva T. L., Dronova M. A. Synergistic aspects of modern phytopharmacotherapy. Novosti mediciny i farmacii. 2012;7(49):4– 8. (In Russ.).Кершенгольц Б. М., Чернобровкина Т. В., Шейн А. А., Хлебный Е. С., Аньшаков В. В. Нелинейная динамика (синергетика) в химических, биологических и биотехнологических системах. Якутск: ГОУ ВПО Якутский государственный университет им. М. К. Аммосова. 2009. С. 92–163.Kershengolts B. M., Chernobrovkina T. V., Shein A. A., Khlebnyi E. S., Anshakov V. V. Nonlinear dynamics (synergy) in chemical, biological and biotechnological systems. Yakutsk: GOU VPO YAkutskij gosudarstvennyj universitet im. M. K. Ammosova. 2009. Р. 92–163. (In Russ.).Юсупова Л. М., Бузыкин Б. И., Молодых Ж. В., Фаляхов И. Ф., Абдрахманов И. Ш., Хисамутдинов Г. Х., Беляев П. Г., Угрюмова В. С., Равилов А. З., Юсупова Г. Р., Шарнин Г. П., Булидоров В. В., Свиридов С. И., Анисимова Н. Н. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7- дихлорбензофуроксанов и смесь 4-нитро- и 6-нитро-5,7- дихлорбензофуроксанов обладающая бактерицидной, вирулицидной и спороцидной активность. Патент 2051913 РФ. Заявл. 22.04.1992. Опубл. 10.01.1996.Yusupova L. M., Buzykin B. I., Molody Zh. V., Falyakhov I. F., Abdrakhmanov I. Sh., Khisamutdinov G. Kh., Belyaev P. G., Ugryumova V. S., Ravilov A. Z., Yusupova G. R., Sharnin G. P., Bulidorov V. V., Sviridov S. I., Anisimova N. N. Method of obtaining a mixture of 4-nitro-and 6-nitro-5,7-dichlorobenzofuroxanes and a mixture of 4-nitro- and 6-nitro-5,7-dichlorobenzofuroxans having bactericidal, virucidal and sporocidal activity. Patent 2051913 of the Russian Federation. Declared 22. 04.1992. Publ. 10.01.1996. (In Russ.).Мощенский Ю. В., Федотов С. В., Жнякина Л. Е., Смелова С. Г., Ткаченко М. Л. Система дифференциальной сканирующей калориметрии для исследования лекарственных объектов. Химико-фармацевтический журнал. 2005;39(11):46–49.Moshchenskii Yu. V., Fedotov S. V., Zhniakina L. E., Smelova S. G., Tkachenko M. L. Differential scanning calorimetry system for research of medicinal objects. Himiko-farmacevticheskij zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2005;39(11):46–49. (In Russ.).Ткаченко М. Л., Жнякина Л. Е., Мощенский Ю. В., Лосева М. А., Леванюк И. А. Термические исследования и некоторые технологические свойства тройной лекарственной системы «кофеин-парацетамол-мочевина». Фармация. 2008;2:29–32.Tkachenko M. L., Zhniakina L. E., Moshchenskii Yu. V., Loseva M. A., Levaniuk I. A. Thermal studies and some technological properties of the «caffeine-paracetamol-urea» triple drug system. Farmaciya = Pharmacy. 2008;2:29–32. (In Russ.).Государственная фармакопея РФ. XIV издание. Т. 1. ОФС.1.2.1.0027.18. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2018.State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV. V. 1. OFS.1.2.1.0027.18. Moscow: Nauchnyj centr ekspertizy sredstv medicinskogo primeneniya = Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2018. (In Russ.).Стандартные образцы температур и теплот фазовых переходов (комплект СОТСФ). ГСО 2312-82/2316-82. 2019.Standard samples of temperatures and heats of phase transitions (SOTSF set). SSS 2312-82/2316-82. 2019. (In Russ.).Gatta G. D., Richardson M. J., Sarge S. M., Stolen S. Standard, calibration and guidelines in microcalorimetry. Part 2. Calibration standards for differential scanning calorimetry (IUPAC Technical Report). Pure and Applied Chemistry. 2006;78(7):1455–1476.Gatta G. D., Richardson M. J., Sarge S. M., Stolen S. Standard, calibration and guidelines in microcalorimetry. Part 2. Calibration standards for differential scanning calorimetry (IUPAC Technical Report). Pure and Applied Chemistry. 2006;78(7):1455–1476.Петьков В. И., Грудзинская Е. Ю. Изоморфизм. Твердые растворы. Нижний Новгород: Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского. 2010. 144 с.Petkov V. I., Grudzinskaya E. Yu. Isomorphism. Solid solutions. Nizhny Novgorod: Nizhegorodskij gosudarstvennyj universitet im. N. I. Lobachevskogo = National Research Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod. 2010. 144 p. (In Russ.).Мощенский Ю. В., Ткаченко М. Л. Физико-химический анализ эвтектических систем лекарственных композиций. Известия Самарского научного центра РАН. Химия и химическая технология. 2004. С. 87–91.Moshchenskii Yu. V., Tkachenko M. L. Physicochemical analysis of eutectic systems of medicinal compositions. Izvestiya Samarskogo nauchnogo centra RAN. Himiya i himicheskaya tekhnologiya. 2004. Р. 87–91. (In Russ.).Степановских Е. И., Брусницына Л. А. Расчет изменений энтропии в системах без химического превращения. Екатеринбург: УГТУ-УПИ. 2008. 44 с.Stepanovskikh E. I., Brusnitsyna L. A. Calculation of changes in entropy in systems without chemical transformation. Yekaterinburg: UGTU-UPI. 2008. 44 p. (In Russ.).Агафонова Е. В., Мощенский Ю. В., Ткаченко М. Л. Определение термодинамических параметров плавления сульфаметоксазола, триметоприма, карбамида, никодина и их двойных эвтектик методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Журнал физической химии. 2013;87(8):1301–1304.Agafonova E. V., Moshchensky Yu. V., Tkachenko M. L. Determination of the thermodynamic parameters of the melting of sulfamethoxazole, trimethoprim, urea, nicodine and their double eutectics using differential scanning calorimetry. Zhurnal fizicheskoj himii. 2013;87(8):1301–1304. (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.