pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2020-9-4-155-163pharmjournal-824Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESИсследование фармакокинетики и биоэквивалентности двухкомпонентного препарата Телзап АМ® (телмисартан/амлодипин) и совместно принимаемых монокомпонентных препаратов Микардис® (телмисартан) и Норваск® (амлодипин) с участием здоровых добровольцевPharmacokinetic and Bioequivalence Study of Telzap AM® (Telmisartan/amlodipine Fixed-dose Combination) and Coadministered Mikardis® (Telmisartan) and Norvask® (Amlodipine) in Healthy Subjectshttps://orcid.org/0000-0001-7614-6098КубешВ.KubeshV.

Кубеш Владимир

г. Прага, Pražská, 1486/18c, 102 00

Vladimir Kubesh

1486/18c, 102 00, Pražská, Praha, Czech Republic

schitov@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0032-0341ХохловА. Л.KhokhlovA. L.

Хохлов Александр Леонидович, заведующий кафедрой клинической фармакологии ЯГМУ с курсом ИПДО ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», научный руководитель ООО «Квинта-Аналитика Ярославль»

150045, г. Ярославль, Ленинградский пр-т, д. 52Г, 

150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5

Alexander L. Khokhlov

52Г, Leningradskiy avenue, Yaroslavl, 150045, 

5, Revolutsionnaya str., Yaroslavl, 150000

schitov@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3546-7316ШитоваА. М.ShitovaA. M.

Шитова Анастасия М.

150045, г. Ярославль, Ленинградский пр-т, д. 52Г

Anastasia M. Shitova

52Г, Leningradskiy avenue, Yaroslavl, 150045

a.shitova@qayar.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5901-8120ДжуркоЮ. А.DzhurkoYu. A.

Джурко Юрий А.

150045, г. Ярославль, Ленинградский пр-т, д. 52Г

Yuri A. Dzhurko

52Г, Leningradskiy avenue, Yaroslavl, 150045

schitov@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2032-6289КазейВ. И.KazeyV. I.

Казей Василий И.

117246, г. Москва, Научный проезд, д. 20, стр. 2

Vasily I. Kazey

20/2, Nauchnyi proezd, Moscow, 117246

vasily.kazey@exactelabs.comhttps://orcid.org/0000-0002-3307-0705ХохловА. А.KhokhlovA. A.

Хохлов Александр А.

150031, г. Ярославль, ул. Угличская, д. 68

Alexander A. Khokhlov

68, Uglichskaya, Yaroslavl str., 150031

schitov@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6657-3950МирошниковА. Е.MiroshnikovA. E.

Мирошников Алексей Е.

150031, г. Ярославль, ул. Угличская, д. 68

Alexey E. Miroshnikov

68, Uglichskaya, Yaroslavl str., 150031

schitov@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7983-685XЛебедеваО. В.LebedevaO. V.

Лебедева Ольга В.

125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22

Olga V. Lebedeva

22, Tverskaya str., Moscow, 125009

Olga.Lebedeva@sanofi.comhttps://orcid.org/0000-0002-7593-265XКлаусИ. К.KlausI. K.

125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22

Inga K. Klaus

22, Tverskaya str., Moscow, 125009

https://orcid.org/0000-0002-3655-9645ЗятенковА. В.ZyatenkovA. V.

Зятенков Алексей В.

125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22

Alexey V. Zyatenkov

22, Tverskaya str., Moscow, 125009

Aleksey.Zyatenkov@sanofi.comКвинта-Аналитика s.r.o (QUINTA-ANALYTICA S.R.O.)QUINTA-ANALYTICA S.R.O.ООО «Квинта-Аналитика Ярославль»; ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» (ЯГМУ)LLC «Quinta-Analytics Yaroslavl»; Yaroslavl State Medical UniversityООО «Квинта-Аналитика Ярославль»LLC «Quinta-Analytics Yaroslavl»ООО «Экзактэ Лабс»LLC «ExacteLabs»ООО "КлинФармИнвест"LLC «ClinPharmInvest»Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция)Representative office of Sanofi-aventis group JSC (France)20201211202094155163Copyright © Кубеш В., Хохлов А.Л., Шитова А.М., Джурко Ю.А., Казей В.И., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Лебедева О.В., Клаус И.К., Зятенков А.В., 20202020Кубеш В., Хохлов А.Л., Шитова А.М., Джурко Ю.А., Казей В.И., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Лебедева О.В., Клаус И.К., Зятенков А.В.Kubesh V., Khokhlov A.L., Shitova A.M., Dzhurko Y.A., Kazey V.I., Khokhlov A.A., Miroshnikov A.E., Lebedeva O.V., Klaus I.K., Zyatenkov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/824Введение

Введение. Фиксированная комбинация телмисартана и амлодипина широко используется в клинической практике при терапии артериальной гипертензии. Для данных веществ характерен эффект потенцирования при снижении артериального давления. В рамках регистрации комбинированного препарата Телзап® АМ (Telzap® AM) было проведено исследование его биоэкивалентности совместно принимаемым монокомпонентным препаратом Микардис® и Норваск® с участием 60 здоровых добровольцев.

Цель

Цель. Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двухкомпонентного препарата Телзап® АМ (телмисартан + амлодипин, таблетки 80 + 10 мг, Зентива к.с., Чешская Республика) относительно совместно принимаемых монокомпонентных препаратов Микардис® (телмисартан, таблетки 80 мг, Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия) и Норваск® [амлодипин, таблетки 10 мг, Пфайзер Эйч.Си.Пи. Корпорэйшн (США), Россия] у здоровых добровольцев после однократного приема натощак.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрестное клиническое исследование с четырьмя этапами. В ходе исследования у добровольцев отбирались образцы плазмы крови, в которых при помощи валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики определялись концентрации амлодипина и телмисартана. На основании полученных данных был проведен фармакокинетический и статистический анализ и рассчитаны доверительные интервалы (ДИ) для фармакокинетических параметров Сmax и AUC0-72.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. На основании результатов статистического и фармакокинетического анализа было показано, что фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов характеризуются высоким сходством в отношении как амлодипина, так и телмисартана. Для всех оцениваемых фармакокинетических параметров амлодипина 90%-ые ДИ находились в пределах 80–125 %. В случае телмисартана 90%-ые ДИ для AUC0-72 находились в пределах 80–125 % и для Cmax в пределах 76,73–130,32 %.

Заключение

Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты признаны биоэквивалентными.

Introduction

Introduction. A fixed dose combination of telmisartan and amlodipine is widely used in clinical practice during hypertension treatment. Combination of telmisartan and amlodipine demonstrates potentiating synergistic effect on blood pressure decrease. A bioequivalence study of Telzap® AM with coadministered Mikardis® and Norvask® was conducted with 60 volunteers.

Aim

Aim. The purpose of the bioequivalence trial was a comparative study of the pharmacokinetics and evidence of the bioequivalence of the fixed dose combination drug product Telzap® AM (telmisartan + amlodipine, tablets, 80 + 10 mg, Zentiva ks company, Czech Republic) and coadministrated monocomponent drug products Mikardis® (telmisartan, tablets 80 mg, Beringer Ingelheim International GmbH, Germany) and Norvask® [amlodipine, tablets 10 mg, Pfizer HCP Corporation (USA), Russia] in healthy volunteers after a single administration under fasting.

Materials and methods

Materials and methods. To prove bioequivalence, an open label, comparative, randomized, crossover four-period replicate clinical trial was conducted. The concentrations of amlodipine and telmisartan in plasma samples were determined by a validated HPLC-MS/MS method. A pharmacokinetic and statistical analysis was performed and confidence intervals for the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0-72 were calculated.

Results and discussion

Results and discussion. It can be concluded that the studied formulations are bioequivalent in terms of pharmacokinetic parameters of amlodipine and telmisartan. All 90 % confidence intervals for the estimated pharmacokinetic parameters of amlodipine were in the range of 80–125 %, 90 % confidence intervals for telmisartan were within the bioequivalence range of 80–125 % for AUC0-72, and 76.73–130.32 % for Cmax.

Conclusion

Conclusion. Thus, according to the criteria used in the study, the formulations are proved to be bioequivalent.

телмисартанамлодипинфармакокинетикабиоэквивалентностьtelmisartanamlodipinepharmacokineticsbioequivalenceReferencesEttehad D, Emdin C. A., Kiran A., Anderson S. G., Callender M. B., Emberson J., Chalmers J., Rodgers A., Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016;387(10022):957–967.Ettehad D, Emdin C. A., Kiran A., Anderson S. G., Callender M. B., Emberson J., Chalmers J., Rodgers A., Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016;387(10022):957–967.Neutel J. M. The role of combination therapy in the management of hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(6):1469–1473.Neutel J. M. The role of combination therapy in the management of hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(6):1469–1473.Gupta A. K., Arshad S., Poulter N. R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55(2):399–407.Gupta A. K., Arshad S., Poulter N. R. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55(2):399–407.Шехян Г. Г., Ялымов А. А., Щикота А. М., Задионченко В. С., Варенцов С. И. Комбинация телмисартана и амлодипина в лечении артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2014;11(1):64–72.Shehyan G. G., Yalymov А. А., Schikota А. М., Zadionchenko V. S., Varentsov S. I. The telmisartan and amlodipine combination in the treatment of hypertension. Sistemnaja gipertonija = System hypertensions. 2014;11(1):64–72. (In Russ).Ушкалова Е. А., Зырянов С. К., Ушкалова А. В. Воспроизведенные лекарственные средства и особенности их регулирования. Неврология, Нейропсихиатрия, Психосоматика. 2016;8(3):82–87.Ushkalova E. A., Zyryanov S. K., Ushkalova A. V. Generics and the specific features of their regulation. Nevrologiya, Neiropsikhiatriya, Psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;8(3):82–87. (In Russ).Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К., 2013. 280 с.Mironov A. N. Guidelines for the examination of medicines. T. I. Moscow: Grif and K., 2013. 280 p. (In Russ.).Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. 2016.Rules for conducting bioequivalence studies of drug products on the territory of EAEU. 2016. (In Russ.).Zhang P., Zhang Y., Chen X., Li R., Yin J., Zhong D. Pharmacokinetics of telmisartan in healthy Chinese subjects after oral administration of two dosage levels. Arzneimittelforschung. 2006.56(8):569–573.Zhang P., Zhang Y., Chen X., Li R., Yin J., Zhong D. Pharmacokinetics of telmisartan in healthy Chinese subjects after oral administration of two dosage levels. Arzneimittelforschung. 2006.56(8):569–573.Kang W. Y., Seong S. J., Ohk B., Gwon M., Kim B. K., La S., Kim H., Cho S., Yoon Y., Yang H., Lee H. W. Pharmacokinetic and bioequivalence study of a telmisartan/S-amlodipine fixed-dose combination (CKD-828) formulation and coadministered telmisartan and S-amlodipine in healthy subjects. Drug Design, Development and Therapy. 2018;12:545–553.Kang W. Y., Seong S. J., Ohk B., Gwon M., Kim B. K., La S., Kim H., Cho S., Yoon Y., Yang H., Lee H. W. Pharmacokinetic and bioequivalence study of a telmisartan/S-amlodipine fixed-dose combination (CKD-828) formulation and coadministered telmisartan and S-amlodipine in healthy subjects. Drug Design, Development and Therapy. 2018;12:545–553.Paramanindita A. S., Harahap Y., Prasaja B., Wijayanti T. R., Lusthom W., Sofiah R. E., Sandra M., Trisari Y. A Bioequivalence Study of Two Telmisartan 80 mg Tablets in Healthy Indonesian Subjects: An Open Label, Three-way, Three-period, Partial Replicate Crossover Study. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2020:1–25.Paramanindita A. S., Harahap Y., Prasaja B., Wijayanti T. R., Lusthom W., Sofiah R. E., Sandra M., Trisari Y. A Bioequivalence Study of Two Telmisartan 80 mg Tablets in Healthy Indonesian Subjects: An Open Label, Three-way, Three-period, Partial Replicate Crossover Study. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2020:1–25.EMA/576613/2010 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessment report on telmisartan/amlodipine. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/twynsta-epar-public-assessment-report_en.pdf.EMA/576613/2010 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessment report on telmisartan/amlodipine. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/twynsta-epar-public-assessment-report_en.pdf.Meredith P. A., Elliott H. L. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. Clinical pharmacokinetics. 1992;22(1):22–31.Meredith P. A., Elliott H. L. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. Clinical pharmacokinetics. 1992;22(1):22–31.Abernethy D. R. The pharmacokinetic profile of amlodipine. American heart journal. 1989;118(5):1100–1103.Abernethy D. R. The pharmacokinetic profile of amlodipine. American heart journal. 1989;118(5):1100–1103.Kaynak M. S., Bogacz A., Stelmasinski M., Sahin S. Bioavailability File: Amlodipine. FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;36(4):207–222.Kaynak M. S., Bogacz A., Stelmasinski M., Sahin S. Bioavailability File: Amlodipine. FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;36(4):207–222.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.