pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87pharmjournal-835Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацилDevelopment and Biopharmaceutical Evaluation of Tablets Based on the Poorly Water-soluble Substance 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracilhttps://orcid.org/0000-0003-3856-3936ДемченкоД. В.DemchenkoD. V.

Демченко Дмитрий Валентинович, руководитель группы ГЛС, старший научный сотрудник, кандидат фармацевтических наук

188663, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, корп. 245

SPIN-код автора:5809-9970

Dmitry V. Demchenko

3/245, Zavodskaya str., Kuzmolovsky, Vsevolozhsk district, Leningrad region, 188663

demchenko.dv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0283-8598Джайн (Корсакова)Е. А.Jain (Korsakova)E. A.

Джайн (Корсакова) Екатерина Александровна, кафедра фармацевтической химии, фармакогнозии и организации фармацевтического дела, аспирант

119991, Москва, Ломоносовский пр-т., д. 27, корп. 1

Ekaterina A. Jain (Korsakova)

27/1, Lomonosovsky Avenue, Moscow, 119991

ekaterina.korsa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5744-7060БалабаньянВ. Ю.BalabanyanV. Yu.

Балабьян Вадим Юрьевич, доктор фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической технологии,

119991, Москва, Ломоносовский пр-т., д. 27, корп. 1

Vadim Yu. Balabanyan

27/1, Lomonosovsky Avenue, Moscow, 119991

bal.pharm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна, заместитель ген. директора по науке, доктор медицинских наук

188663, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, корп. 245

SPIN-код: 2479-7871

Marina N. Makarova

3/245, Zavodskaya str., Kuzmolovsky, Vsevolozhsk district, Leningrad region, 188663

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

Макаров Валерий Геннадьевич, генеральный директор, доктор медицинских наук, профессор

188663, Ленинградская обл., Всеволожский р-н, г. п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, корп. 245

SPIN-код: 5279-6329

Valerij G. Makarov

3/245, Zavodskaya str., Kuzmolovsky, Vsevolozhsk district, Leningrad region, 188663

makarov.vg@doclinika.ruЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации»Saint-Petersburg Institute of PharmacyМосковский государственный университет имени М. В. ЛомоносоваM. V. Lomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет имени М. В. Ломоносова доктор фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической технологииM. V. Lomonosov Moscow State University202009112020947987Copyright © Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А., Балабаньян В.Ю., Макарова М.Н., Макаров В.Г., 20202020Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А., Балабаньян В.Ю., Макарова М.Н., Макаров В.Г.Demchenko D.V., Jain (Korsakova) E.A., Balabanyan V.Y., Makarova M.N., Makarov V.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/835Введение

Введение. 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил, как вещество предназначенное для лечения ВИЧ-1 инфекции, представляет научный интерес, но его низкая биодоступность при пероральном способе введения приводит к ограничению использования. Поэтому была поставлена задача увеличения его растворимости путем получения твердой дисперсии и впоследствии создание твёрдой лекарственной формы на ее основе.

Цель

Цель. Разработка состава и технологии таблеток на основе 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила с необходимыми технологическими свойствами, обеспечивающих максимально полное высвобождение действующего вещества in vitro.

Материалы и методы

Материалы и методы. Фармацевтическая субстанция 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила представляет собой кристаллический порошок. Относится к ФС с низкой растворимостью. В качестве матрицы для создания твердой дисперсии использовали лактозу, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 30, Kollidon® VA64, Kollidon® 90F и ПЭГ-6000. Твердые дисперсии получали двумя методами – совместного плавления и испарения растворителя. Технологические свойства субстанции, таблетмасс и показатели качества таблеток определяли по методикам, описанным в ГФ XIV.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. В статье приведены результаты разработки состава и технологии лекарственного препарата в форме таблеток на основе субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил. Для улучшения биофармацевтических свойств 1-[2-(2-бензоилфенокси) этил]-6-метилурацила применен технологический прием создания твердой дисперсии.

Заключение

Заключение. Изучение профилей высвобождения показало, что создание твердой дисперсии с повидоном Kollidon 17PF позволило улучшить полноту и интенсивность высвобождения субстанции из таблеток в среду растворения.

Introduction

Introduction. 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil is a substance of scientific interest intended for the treatment of HIV-infection. However, its low bioavailability is a major limitation in successful drug delivery by oral route. Therefore, the objective of the present work was to enhance itssolubility by using solid dispersion technique followed by the development of a solid dosage form.

Aim

Aim. Development of the composition and technology of tablets based on 1- [2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil with the appropriate technological properties providing the most complete release of the active pharmaceutical ingredient (API) in vitro.

Materials and methods

Materials and methods. The pharmaceutical substance 1-[2-(2-benzoylphenoxy) ethyl]-6-methyluracil is a crystalline powder with poor solubility. Solid dispersions were prepared using Lactose, Kollidon® 17PF, Kollidon® 30, Kollidon® VA64, Kollidon 90F, and PEG-6000 as a carrier mostly in 1:4 ratio by two methods – co-melting and solvent evaporation. The technological properties of substance, tablet masses and tablet quality were determined according to the methods described in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (14th edition).

Results and discussion

Results and discussion. Article shows the results of development of the composition and technology of a medicine in the form of tablets based on the substance 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil. Solid dispersion technique was used to improve the biopharmaceutical properties of 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil.

Conclusion

Conclusion. In vitro dissolution studies showed enhanced dissolution rate of the drug-loaded solid dispersion with Kollidon 17PF as a carrier as compared to pure drug.

1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацилтерапия ВИЧ-инфекциитвердые дисперсиифармацевтическая разработкатаблеткирастворение1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracilHIV therapysolid dispersionspharmaceutical developmenttabletsdissolutionРабота выполнена при финансовой поддержке государства в лице Минобрнауки России (ГК №14.N08.11.0154 от 02 июня 2017 г., Уникальный идентификатор контракта RF----N0817X0148)The work was carried out with financial support from the state represented by the Ministry of Education and Science of Russia (Civil Code No. 14.N08.11.0154 dated June 02, 2017, Unique contract identifier RF ---- N0817X0148)ReferencesСправка ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 30 июня 2020 г. (подготовлена в Федеральном научно-методическом центре по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора). Доступно по: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2020/07/Spravka-VICH-vRossii-1-polugodie-2020.pdf. Ссылка активна на 03.08.2020.Reference on HIV infection in the Russian Federation as of June 30, 2020 (prepared at the Federal Scientific and Methodological Center for the Prevention and Control of AIDS FBSI Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor). Available at: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2020/07/Spravka-VICH-v-Rossii1-polugodie-2020.pdf. Accessed: 03.08.2020. (In Russ.).Противодействие ВИЧ и другим социально опасным заболеваниям: некоторые показатели за 6 лет. Правительство Российской Федерации от 11.04.2018. Доступно по: http://government.ru/info/32200/ Ссылка активна на 03.08.2020.Counteraction to HIV and other socially dangerous diseases: some indicators for 6 years. Government of the Russian Federation from 11.04.2018. Available at: http://government.ru/info/32200/ Accessed: 03.08.2020. (In Russ.).Справка ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2019 г. (подготовлена в Федеральном научно-методическом центре по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора). Доступно по: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2020/02/VICH-infektsiya-v-Rossijskoj-Federatsiina-31.12.2019.pdf. Ссылка активна на 03.08.2020.Reference on HIV infection in the Russian Federation in 2019 (prepared at the Federal Scientific and Methodological Center for the Prevention and Control of AIDS FBSI Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor). Available at: http://www.hivrussia.info/wp-content/uploads/2020/02/VICH-infektsiya-vRossijskoj-Federatsii-na-31.12.2019.pdf. Accessed: 03.08.2020. (In Russ.).Прокофьева М. М., Кочетков С. Н., Прасолов В. С. Терапия ВИЧинфекции: методы и перспективы. Acta Naturae. 2016;8(4):26–36. DOI: 10.32607/20758251-2016-8-4-23-32.Prokofjeva M. M., Kochetkov S. N., Prassolov V. S. Therapy of HIV Infection: current approaches and prospects. Acta Naturae. 2016;8(4):26– 36. DOI: 10.32607/20758251-2016-8-4-23-32. (In Russ.).Озеров А. А., Новиков М. С., Тимофеева Ю. А., Лобачев А. А., Луганченко А. И., Гейсман А. Н. Пиримидиновые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 – история разработки и перспективы. Вестник ВолгГМУ. 2012;3:10–17.Ozerov A. A., Novikov M. S., Timofeeva Yu. A., Lobachev A. A., Luganchenko A. I., Heisman A. N. Pyrimidine non-nucleoside HIV-1 inhibitors: history of their development and perspectives. Vestnik VolgGMU = Journal of VolgSMU. 2012;3:10–17. (In Russ.).Петров В. И., Новиков М. С., Луганченко А. И., Озеров А. А., Рогова Н. В. Кластерный подход к созданию биотехнологических лекарственных средств. Медицинская этика. 2014;1:28–31.Petrov V. I., Novikov M. S., Luganchenko A. I., Ozerov A. A., Rogova N. V. The cluster approach to the creation of biotech drugs. Medicinskaya etika = Medical Ethics. 2014;1:28–31. (In Russ.).Novikov M. S., Ivanova O. N., Ivanov A. V., Valuev-Elliston V. T., Temburnikar K., Ozerov A. A., Gurskaya G. V., Kochetkov S. N., Pannecouque C., Balzarini J., Seley-Radtke K. L. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorg. Med. Chem. 2011;19:5794–5902. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.025.Novikov M. S., Ivanova O. N., Ivanov A. V., Valuev-Elliston V. T., Temburnikar K., Ozerov A. A., Gurskaya G. V., Kochetkov S. N., Pannecouque C., Balzarini J., Seley-Radtke K. L. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorg. Med. Chem. 2011;19:5794–5902. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.025.Озеров А. А., Новиков М. С., Луганченко А. И., Хартман Т., Букхайт Р. У. Новые N-[2-(Бензоилфенокси)этил] производные нуклеиновых оснований –синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2012;4:15–18.Ozerov A. A., Novikov M. S., Luganchenko A. I., Hartman T., Buckheit R. W. Novel N-[2-(benzoylphenoxy)ethyl] nucleic bases derivatives – synthesis and anti-HIV-1 activity in vitro. Volgogradskij nauchno-medicinskij zhurnal = Volgograd Journal of Medical Research. 2012;4:15–18. (In Russ.).Баласубраманиам Д., Би Т. Влияние дезинтеграторов быстрого действия на скорость растворения твердых лекарственных форм перорального применения. Фармацевтическая отрасль. 2010;4(21):92–99.Balasubramaniam D., Bee T. Influence of rapid disintegrants on the dissolution rate of solid oral dosage forms. Farmacevticheskaya otrasl'. 2010;4(21):92–99. (In Russ.).Демина Н. Б. Биофармацевтическая классификационная система как инструмент разработки дизайна и технологии лекарственной формы. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;2:56–60.Demina N. B. Biopharmaceutical classification system as a tool for the development of drug formulations and their designs. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2017;2:56–60. (In Russ.).Ганичева Л. М., Вдовина Г. П. Биофармацевтические аспекты разработки, производства и применения лекарственных препаратов. Вестник ВолгГМУ. 2012;3(43):3–9.Ganicheva L. M., Vdovina G. P. Biopharmaceutical aspects of development, production and administration of medicines. Vestnik VolgGMU = Journal of VolgSMU. 2012;3(43):3–9. (In Russ.).Краснюк (мл.) И. И., Овсянникова Л. В., Степанова О. И., Беляцкая А. В., Краснюк И. И., Харитонов Ю. Я., Грих В. В., Кошелева Т. М., Король Л. А. Применение твердых дисперсий с нестероидными противовоспалительными средствами в фармации. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;2:40–44.Krasnuk (junior) I. I., Ovsyannikova L. V., Stepanova O. I., Belyatskaya A. V., Krasnuk I. I., Kharitonov Yu. Y., Grikh V. V., Kosheleva T. M., Korol L. A. Application of solid dispersions with non-steroidal antiinflammatory drugs in pharmacy. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2016;2:40–44. (In Russ.).Huang Y., Dai W.-G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2014;4(1):18–25. DOI: 10.1016/j.apsb.2013.11.001.Huang Y., Dai W.-G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2014;4(1):18–25. DOI: 10.1016/j.apsb.2013.11.001.Meng F., Gala U., Chauhan H. Classification of solid dispersions: correlation to (i) stability and solubility (ii) preparation and characterization techniques. Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(9):1401–1415. DOI: 10.3109/03639045.2015.1018274.Meng F., Gala U., Chauhan H. Classification of solid dispersions: correlation to (i) stability and solubility (ii) preparation and characterization techniques. Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(9):1401–1415. DOI: 10.3109/03639045.2015.1018274.Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Дмитриева М. В., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Орлова О. Л., Полозкова А. П., Лаврухин Н. И., Бунятян Н. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;2:52–59.Gulyakin I. D., Nikolaeva L. L., Oborotova N. A., Dmitrieva M. V., Lantsova A. V., Sanarova E. V., Orlova O. L., Polozkova A. P., Lavrukhin H. I., Bunyatyan N. D. Common methods increasing the solubility of poorly soluble hydrophobic substances. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2016;2:52–59. (In Russ.).Макаров В. Г., Макарова М. Н., Демченко Д. В. Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона. Патент РФ № 2729792. 12.08.2020.Makarov V. G., Makarova M. N., Demchenko D. V. Methods for increasing solubility of medicinal agent based on pyrimidine derivative of benzophenone. Patent RU № 2729792. 12.08.2020.Жилякова Е. Т., Агарина А. В., Новикова М. Ю., Иванова Л. Л. Применение различных загустителей-пролонгаторов марок коллидона в фармацевтической технологии. Научный результат. Серия: Медицина и фармация. 2016;2(4):95–100. DOI: 10.18413/2313-8955-2016-2-4-95-100.Zhilyakova E. T., Agarina A. V., Novikova M. Yu., Ivanova L. L. Application of different thickener-prolongators of the kollidon grades in the pharmaceutical technology. Nauchnyj rezul'tat. Seriya: Medicina i farmaciya = Research Result. Series: Medicine and Pharmacy. 2016;2(4):95–100. (In Russ.). DOI: 10.18413/2313-8955-2016-2-4-95-100.Reintjes T. Solubility Enhancement with BASF Pharma Polymers Solubilizer Compendium. Lampertheim: BASF, 2011. 128 p.Reintjes T. Solubility Enhancement with BASF Pharma Polymers Solubilizer Compendium. Lampertheim: BASF, 2011. 128 p.Buhler V. Kollidon: Polyvinylpyrrolidone Excipients for the Pharmaceutical Industry. Ludwigshafen: BASF, 2008. 330 p.Buhler V. Kollidon: Polyvinylpyrrolidone Excipients for the Pharmaceutical Industry. Ludwigshafen: BASF, 2008. 330 p.Емшанова С. В. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ. Химико-фармацевтический журнал. 2007;41(1):41–49. DOI: 10.30906/0023-1134-2007-41-1-41-49.Emshanova S.V. Drug particle shape and size control. KhimikoFarmatsevticheskii Zhurnal. 2007;41(1):41–49. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2007-41-1-41-49.Быковский С. Н., Василенко И. А., Демина Н. Б., Шохин И. Е., Новожилов О. В., Мешковский А. П., Спицкий О. Р. Фармацевтическая разработка: концепция и практическиерекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли. М.: Перо, 2015. 472 с.Bykovsky S. N., Vasilenko I. A., Diomina N. B., Shohin I. E., Novozhilov O. V., Meshkovsky A. P., Spitsky O. R. Pharmaceutical Development: Concept and Practical Guidelines. Scientific and practical guide for the pharmaceutical industry. Moscow: Pero, 2015. 472 p. (In Russ.).Shohin I. E., Grebenkin D. Yu., Malashenko E. A., Stanishevskii Ya. M., Ramenskaya G. V. A brief review of the FDA dissolution methods database. Dissolution technologies. 2016;23(3):6–10. DOI: 10.14227/DT230316P6.Shohin I. E., Grebenkin D. Yu., Malashenko E. A., Stanishevskii Ya. M., Ramenskaya G. V. A brief review of the FDA dissolution methods database. Dissolution technologies. 2016;23(3):6–10. DOI: 10.14227/DT230316P6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.