Введение

pharmjournal

Разработка и регистрация лекарственных средств

Drug development & registration

2305-20662658-5049

LLC «CPHA»

10.33380/2305-2066-2020-9-4-128-135

pharmjournal-836

Research Article

МЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ANALYTICAL METHODS

Производные индоло[2,3-а]карбазола, обладающие противоопухолевой активностью, и инструментальные методы их исследования (обзор)

Indolo[2,3-a]carbazole Derivatives with Antitumor Activity and Instrumental Methods for Their Investigation (Review)

https://orcid.org/0000-0003-1125-1932

Козин

Д. А.

Kozin

D. A.

Козин Дмитрий Андреевич, лаборант исследователь лаборатории химико-фармацевтического анализа Онкоцентра им. Блохина, аспирант кафедры химии Первого МГМУ им. Сеченова

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24,

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Dmytry A. Kozin

24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478,

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

kozin1993@inbox.ru

https://orcid.org/0000-0003-3034-750X

Шпрах

З. С.

Shprakh

Z. S.

115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24,

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Zoya S. Shprakh

24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478,

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0003-1704-7828

Решетняк

В. Ю.

Reshetnyak

V. Yu.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Vladimir Yu. Reshetnyak

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-7424-0627

Нестерова

О. В.

Nesterova

O. V.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Olga V. Nesterova

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0003-2500-0384

Аверцева

И. Н.

Avertseva

I. N.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Irina N. Avertseva

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-0536-9590

Родионова

Г. М.

Rodionova

G. M.

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Galina M. Rodionova

8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Минздрава России (НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина); ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Federal State Budgetary Institution «N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» оf the Ministry of Health of the Russian Federation (N. N. Blokhin NMRCO); I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)I. M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

2020

21102020

94128135

2020

Козин Д.А., Шпрах З.С., Решетняк В.Ю., Нестерова О.В., Аверцева И.Н., Родионова Г.М.

Kozin D.A., Shprakh Z.S., Reshetnyak V.Y., Nesterova O.V., Avertseva I.N., Rodionova G.M.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/836

Введение

Введение. В настоящее время на территории Российской Федерации злокачественными опухолями заболевают более 600 тысяч человек в год. Несмотря на большой выбор противоопухолевых препаратов и разнообразие механизмов их действия, эффективность существующих препаратов продолжает оставаться недостаточной. Основными недостатками большинства противоопухолевых препаратов являются возникновение толерантности к ним опухолевых клеток, ограниченный спектр действия и высокая токсичность. В связи с этим создание эффективных оригинальных отечественных противоопухолевых препаратов по-прежнему сохраняет свою актуальность. Среди многочисленных природных и синтетических гетероциклических соединений, проявляющих противоопухолевую активность все больший интерес вызывают производные индоло[2,3-а]карбазола, способные к инициации различных путей гибели опухолевых клеток. Основными мишенями для их действия являются топоизомеразы и протеинкиназы, играющие важную роль в процессах репликации, транскрипции, репарации или рекомбинации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Помимо противоопухолевой активности данная группа соединений проявляет антибактериальную, антипротозойную и иммуномодулирующую активность, что делает их весьма перспективным классом кандидатов на создание новых лекарственных препаратов.

Текст

Текст. Целью данного обзора является обсуждение инструментальных методов качественного и количественного анализа производных индоло[2,3-а]карбазола, применяемых в ведущих фармакопеях мира. Данные методы могут быть использованы как при фармакокинетических исследованиях, так и при стандартизации этих соединений, в виде фармацевтических субстанций или в составе лекарственных форм.

Заключение

Заключение. Для дальнейшего внедрения новой группы противоопухолевых лекарственных средств на основе производных индоло[2,3-а]карбазола в медицинскую практику необходимо глубокое и тщательное исследование их физико-химических свойств. Обоснование и разработка методик анализа позволяют разработать методы, применимые для фармакокинетического анализа, так и нормативные документы по контролю качества и стандартизации производных индоло[2,3-а]карбазола как фармацевтических субстанций. Изучение специальной литературы, в которой описаны методы анализа производных индоло[2,3-а]карбазола, свидетельствует о том, что для определения подлинности и количественного анализа данных соединений наиболее часто используются спектрометрические (инфракрасная и ультрафиолетовая спектрометрия) и хроматографические (тонкослойная хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография) методы.

Introduction

Introduction. Currently, more than 600 thousand people a year are affected by malignant tumors on the territory of the Russian Federation. Despite the large selection of antitumor drugs and the variety of mechanisms of their action, the effectiveness of existing drugs continues to be insufficient. The main disadvantages of most antitumor drugs are the emergence of tolerance to them of tumor cells, a limited range of action and high toxicity. In this regard, the creation of effective original domestic antitumor drugs still remains relevant. Among the numerous natural and synthetic heterocyclic compounds that exhibit antitumor activity, indolo[2,3-a]carbazole derivatives that can initiate various pathways of tumor cell death are of increasing interest. The main targets for their action are topoisomerases and protein kinases, which play an important role in the processes of replication, transcription, repair or recombination of deoxyribonucleic acid (DNA). Due to this, in addition to antitumor activity, this group of compounds shows antibacterial, аntiprotozoal and immunomodulatory activity, which makes them a very promising class of candidates for the creation of new drugs.

Text

Text. The purpose of this review is to discuss instrumental methods for qualitative and quantitative analysis of indolo[2,3-a]carbazole derivatives used in the world's leading pharmacopoeias. These methods can be used both in pharmacokinetic studies, and in the standardization of these compounds, in the form of pharmaceutical substances, or as part of drug forms.

Conclusion

Conclusion. To further introduce a new group of antitumor drugs based on indole[2,3-a]carbazole derivatives into medical practice, a deep and thorough study of their physical and chemical properties is necessary. Justification and development of analysis methods allow us to develop methods applicable to pharmacokinetic studies, as well as to create regulatory documents for quality control and standardization of indolo[2,3-a]carbazole derivatives as pharmaceutical substances. A study of the literature that describes methods for analyzing indolo[2,3-a]carbazole derivatives indicates that spectrometric (infrared and ultraviolet spectrometry) and chromatographic (thin-layer chromatography and high-performance liquid chromatography) methods are most often used to determine the authenticity and quantitative analysis of these compounds.

индоло[23-а]карбазолфармакокинетикаанализстандартизацияфармацевтические субстанцииспектрофотометрияхроматография

indolo[23-a]carbazolepharmacokineticsanalysisstandardizationpharmaceutical substancesspectrophotometrychromatography

References1

Omura S., Iwai Y., Hirano A., Nakagawa A., Awaya J., Tsuchiya H., Takahashi Y., Masuma R. A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin. Taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. The Journal of Antibiotics. 1977;30(4):75–282. DOI: 10.7164/antibiotics.30.275.

Nettleton D. E., Doyle T. W., Krishnan B. Isolation and structure of rebeccamycin – a new antitumor antibiotic from Nocardia aerocoligenes. Tetrahedron. Letters. 1985;26(34):4011–4014. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)89280-1.

Pearce C. J., Doyle T. W., Forenza S., Lam K. S., Schroeder D. R. The biosynthetic origins of rebeccamycin. Journal of Natural Products. 1988;51(5):937–940. DOI: 10.1021/np50059a020.

Civjan N. Natural products in chemical biology. New York: John Wiley & Sons, Inc. 2012. 31 р. Available at: https://www.wiley.com/en-us/Natural+Products+in+Chemical+Biology-p-9781118391822. Accessed: 17.09.2020.

Civjan N. Natural products in chemical biology. New York: John Wiley & Sons, Inc. 2012. 31 p. Available at: https://www.wiley.com/en-us/Natural+Products+in+Chemical+Biology-p-9781118391822. Accessed: 17.09.2020.

Смирнова З. С., Кубасова И. Ю., Борисова Л. М., Киселева М. П., Миникер Т. Д., Плихтяк И. Л., Эктова Л. В., Мельник С. Я. Противоопухолевая активность N-гликозидов производных индоло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал. 2006;5(3):123–127.

Smirnova Z. S., Kubasova I. Ju., Borisova L. M., Kiseleva M. P., Miniker T. D., Plihtjak I. L., Ektova L. V., Mel’nik S. Ya. Antitumor activity of N-glycosides of indolo[2,3-a]carbazole derivatives. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal = Russian Journal of Biotherapy. 2006;5(3):123–127. (In Russ.).

Смирнова З. С., Кубасова И. Ю., Миникер Т. Д., Эктова Л. В., Плихтяк И. Л., Горюнова О. В., Мельник С. Я. Изучение противоопухолевой активности N-гликозидов замещенных индоло[2,3-a]карбазолов. Российский биотерапевтический журнал. 2004;3(2):34–35.

Smirnova Z. S., Kubasova I. Ju., Miniker T. D., Ektova L. V., Plihtjak I. L., Goryunova O. V., Mel’nik S. Ya. Study of antitumor activity of N-glycosides of substituted indolo [2,3-a]carbazoles. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal = Russian journal of Biotherapy. 2004;3(2):34–35. (In Russ.).

Смирнова З. С., Кубасова И. Ю., Борисова Л. М., Киселева М. П., Миникер Т. Д., Плихтяк И. Л., Эктова Л. В., Мельник С. Я. Изучение связи структуры и противоопухолевой активности в ряду N-гликозидов, производных индоло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал. 2006;5(1):20.

Smirnova Z. S., Kubasova I. Ju., Borisova L. M., Kiseleva M. P., Miniker T. D., Plihtjak I. L., Ektova L. V., Mel’nik S. J. Study of the relationship between the structure and antitumor activity in a series of N-glycosides derived from indolo[2,3-a]carbazole. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal = Russian journal of Biotherapy. 2006;5(1):20. (In Russ.).

Смирнова З. С., Кубасова И. Ю., Борисова Л. М., Киселева М. П., Миникер Т. Д., Плихтяк И. Л., Мельник С. Я. Корреляция цитотоксической и противоопухолевой активности в отношении лейкозов в ряду N-гликозилированных производных индоло[2,3-а]карбазола. Российский биотерапевтический журнал. 2007;6(1):50–51.

Correlation of cytotoxic and antitumor activity against leukemias in a series of N-glycosylated derivatives of indolo [2,3-a]carbazole. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal = Russian journal of Biotherapy. 2007;6(1):50–51. (In Russ).

Вартанян А. А., Барышникова М. А., Бурова О. С., Эктова Л. В., Смирнова Л. И., Шпрах З. С. Блокатор васкулогенной мимикрии восстанавливает чувствительность резистентных клеток меланомы к ДНК-алкилирующим агентам. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. 2016;27(2):165–171.

Vartanyan A. A., Baryshnikova M. A., Burova O. S., Ektova L. V., Smirnova L. I., Shprakh Z. S. The blocker of vasculogenic mimicry restores the sensitivity of resistant melanoma cells to DNA-alkylating agents. Vestnik RONC im. N. N. Blohina = Journal of N. N. Blochin Russian Cancer Research Center. 2016;27(2):165–171. (In Russ).

Ektova L. V., Goryunova O. V., Eremina V. A., Tikhonova N. I., Medvedeva L. A. An Improved Method for the Synthesis of the of Indole[2,3-a] Pyrrolo[3,4-c]Carbazole-5,6-Dione N-Glycosides and their Cytotoxic Activity. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(4):604–609. DOI: 10.1007/s11094-019-02046-4.

Kaneko T., Wong H., Utzig J., Schurig J., Doyle T. W. Water soluble derivatives of rebeccamycin. The Journal of Antibiotics. 1990;43(1):125– 127. DOI: 10.7164/antibiotics.43.125.

Киселева М. П., Смирнова З. С., Борисова Л. М., Кубасова И. Ю., Эктова Л. В., Миникер Т. Д., Плихтяк И. Л., Медведева Л. А., Еремина В. А. Тихонова Н. И. Поиск новых противоопухолевых соединений среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а]карбазолов. Российский онкологический журнал. 2015;20(1):33–37.

Kiseleva M. P., Smirnova Z. S., Borisova L. M., Kubasova I. Ju., Ektova L. V., Miniker T. D., Plihtjak I. L., Medvedeva L. A., Eremina V. A. Tihonova N. I. Search for new antitumor compounds among N-glycosides derivatives of indolo [2,3-a]carbazoles. Rossijskij onkologicheskij zhurnal = Russian Journal of Oncology. 2015;20(1):33– 37. (In Russ).

Гулякин И. Д., Хашем А., Николаева Л. Л., Дмитриева М. В., Афанасьева Д. А., Барышникова М. А., Оборотова Н. А., Ланцова А. В. Разработка новой технологии получения лекарственной формы для внутривенного введения производного индолокарбазола ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(2):55– 60. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-2-55-60.

Gulyakin I. D., Hashem A., Nikolaeva L. L., Dmitrieva M. V., Afanas’eva D. A., Baryshnikova M. A., Oborotova N. A., Lantsova A. V. Development of a new technology for obtaining a dosage form for intravenous administration of the indolocarbazole derivative LHS-1208. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal = Russian journal of Biotherapy. 2016;15(2):55–60. (In Russ). DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-2-55-60.

Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Дмитриева М. В., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Орлова О. Л., Полозкова А. П., Лаврухин Н. И., Бунятян Н. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;2(15):52–59.

Gulyakin I. D., Nikolaeva L. L., Oborotova N. A., Dmitrieva M. V., Lantsova A. V., Sanarova E. V., Orlova O. L., Polozkova A. P., Lavruhin N. I., Bunjatjan N. D. Common methods increasing the solubility of poorly soluble hydrophobic substances. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2016;2(15):52–59. (In Russ.).

Matson J. A., Claridge C., Bush J. A., Titus J., Bradner W. T., Doyle T. W., Horan A. C., Patel M. AT2433-A1, AT2433-A2, AT2433-B1, and AT2433-B2 novel antitumor antibiotic compounds produced by Actinomadura melliaura. Taxonomy, fermentation, isolation and biological properties. The Journal of Antibiotics. 1989;42(11):547–555. DOI: 10.7164/antibiotics.42.1547.

Cai Y., Fredenhagen A., Hug P., Meyer T., Peter H. H. Further. Further Minor Metabolites of Staurosporine Produced by a Streptomyces longisporoflavus Strain. The Journal of Antibiotics. 1996;49(6):519– 526. DOI: 10.7164/antibiotics.49.519.

Lam K. S., Schroeder D. R., Veitch J. M., Colson K. L., Matson J. A., Rose W. C., Doyle T. W., Forenza S. Production, isolation and structure determination of novel fluoroindolocarbazoles from Saccharothrix aerocolonigenes ATCC 39243. The Journal of Antibiotics. 2001;54(1):1– 9. DOI: 10.7164/antibiotics.54.1.

Бахмедова А. А., Гараева Л. Д., Горюнова О. В., Миникер Т. Д., Плихтяк Л. И., Эктова Л. В., Аданин В. М., Иванова Т. П., Ярцева И. В., Мельник С. Я. N-гликозиды производных индоло[2,3-а]карбазола. Биоорганическая химия. 1997;23(8):667–674.

Bahmedova A. A., Garaeva L. D., Goryunova O. V., Miniker T. D., Plihtjak L. I., Jektova L. V., Adanin V. M., Ivanova T. P., Yartseva I. V., Mel’nik S. Ja. N-glycosides of indolo[2,3-a]carbazole derivatives. Bioorganicheskaja khimija = Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 1997;23(8):667–674. (In Russ.).

Ярцева И. В., Игнатьева Е. В., Дмитричева Н. А., Миникер Т. Д., Машалова Н. А., Эктова Л. В., Будько А. П., Шпрах З. С. Стандартизация ЛХС-1208. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(1):126–127.

Yartseva I. V., Ignat’eva E. V., Dmitricheva N. A., Miniker T. D., Mashalova N. A., Ektova L. V., Bud’ko A. P., Shprakh Z. S. Standardization of LHS-1208. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal = Russian Journal of Biotherapy. 2016;15(1):126–127. (In Russ.).

Van Gijn R., Havik E., Boven E., Vermorken J. B., ten Bokkel Huinink W. W., van Tellingen O., Beijnen J. H. High-performance liquid chromatographic analysis of the new four potential metabolites in micro-volumes of plasma. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1995;14(1-2):165–174. DOI: 10.1016/0731-7085(95)01616-3.

Bauer K. S., Lush R. M., Rudek M. A., Shih C., Sausville E., Figg W. D. A high-performance liquid chromatography method using ultraviolet and fluorescence detection for the quantitation of UCN-01, 7-hydroxystaurosporine, from human plasma and saliva. Biomedical Chromatography. 2000;14(5):338–343. DOI: 10.1002/1099-0801(200008)14:53.0.CO;2-6.

Smith J. A., Cortes J., Newman R. A., Madden T. L. Development of a simplified, sensitive high-performance liquid chromatographic method using fluorescence detection to determine the concentration of UCN-01 in human plasma. Journal of Chromatography. B, Biomedical Science and Applications. 2001;760(2):247–253. DOI: 10.1016/S0378-4347(01)00276-629).

Matson J. A., Bristol Myers Co. [US], Process for preparing 4’-deschlororebeccamycin. United States Patent № 4,567,143. Jan. 28, 1986.

Forenza S., Lan Kin S., Matson J. A., Mattei J., McDonald L., inventors. Bristol Myers Squibb Co. [US], assigne. Antitumor antibiotic BMY41219. United States Patent № 5,326,754. Jul. 5, 1994.

Козин Д. А. Определение содержания действующего вещества в субстанции препарата ЛХС-1269 методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Сборник тезисов XV Международной (XXIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. Москва: ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 2020. 124 с. Доступно по: http://pirogovka.rsmu.ru/fileadmin/rsmu/img/science/sno/pirogovka/2020/BOOK-of-ABSTRACTS-2020corr.pdf. Ссылка активна на 17.09.2020.

Kozin D. A. Determination of the active substance content in the substance of the drug LHS-1269 by high-performance liquid chromatography. Collection of abstracts of the XV International (XXIV all-Russian) Pirogov scientific medical conference of students and young scientists. Moscow: Pirogov Federal STATE medical University of The Ministry of health of Russia. 2020. 124 p. Available at: http://pirogovka.rsmu.ru/fileadmin/rsmu/img/science/sno/pirogovka/2020/BOOK-of-ABSTRACTS-2020corr.pdf. Accessed: 17.09.2020.

Hernández L. M., Blanco J. A., Baz J. P., Puentes J. L., Millán F. R., Vázquez F. E., Fernández-Chimeno R. I., Grávalos D. G. 4’-N-methyl5’-hydroxystaurosporine and 5’-hydroxystaurosporine, new indolocarbazole alkaloids from a marine Micromonospora sp. Strain. The Journal of. Antibiotics. 2000;53(9):895–902. DOI: 10.7164/antibiotics.53.895.

Hoehn P., Ghisalba O., Moerker T., Peter H. H. 3’-demethoxy-3’- hydroxystaurosporine a Novel Staurosporine Analogue Produced by a Blocked Mutant. The Journal of Antibiotics. 1995;48(4):300–305. DOI: 10.7164/antibiotics.48.300.

Гулякин И. Д., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Игнатьева Е. В., Дмитричева Н. А., Ярцева И. В., Шпрах З. С. Применение тонкослойной хроматографии для идентификации ЛХС-1208 в лекарственной форме. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(1):28–29.

Gulyjakin I. D., Lantsova A. V., Sanarova E. V., Nikolaeva L. L., Oborotova N. A., Ignat’eva E. V., Dmitricheva N. A., Yartseva I. V., Shprakh Z. S. Application of thin-layer chromatography for identification of LHS-1208 in medicinal form. Rossijskij bioterapevticheskij zhurnal = Russian journal of Biotherapy. 2016;15(1):28–29. (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.