pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-1-48-55pharmjournal-860Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYИнтерполимерные комплексы на основе Carbopol® и поли(2-этил-2-оксазолина) как носители для трансбуккальной доставки метформинаInterpolymer Complexes Based on Carbopol® and Poly(2-ethyl-2-oxazoline) as Carriers for Buccal Delivery of Metforminhttps://orcid.org/0000-0001-9849-1968ВиктороваА. С.ViktorovaA. S.

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Anastasia S. Viktorova

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

https://orcid.org/0000-0001-9264-9576ЕлизароваЕ. С.ElizarovaE. S.

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Elizaveta S. Elizarova

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

https://orcid.org/0000-0001-9454-2895РомановаР. С.RomanovaR. S.

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Regina S. Romanova

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

https://orcid.org/0000-0002-3690-8905ТемиргалиеваВ. Р.TimergalievaV. R.

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Venera R. Timergalieva

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

https://orcid.org/0000-0002-7221-2630ХуторянскийВ. В.KhutoryanskiyV. V.

Великобритания

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Whiteknights, PO box 224, Reading RG66AD

United Kingdom

Vitaliy V. Khutoryanskiy

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

Whiteknights, PO box 224, Reading RG66AD

https://orcid.org/0000-0002-0916-2853МустафинР. И.MoustafineR. I.

Мустафин Руслан Ибрагимович

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Rouslan I. Moustafine

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

rouslan.moustafine@gmail.comИнститут фармации, ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава РоссииInstitute of Pharmacy, Kazan State Medical UniversityИнститут фармации, ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; Reading School of Pharmacy, University of ReadingInstitute of Pharmacy, Kazan State Medical University; Reading School of Pharmacy, University of Reading2021081220201014855Copyright © Викторова А.С., Елизарова Е.С., Романова Р.С., Темиргалиева В.Р., Хуторянский В.В., Мустафин Р.И., 20212021Викторова А.С., Елизарова Е.С., Романова Р.С., Темиргалиева В.Р., Хуторянский В.В., Мустафин Р.И.Viktorova A.S., Elizarova E.S., Romanova R.S., Timergalieva V.R., Khutoryanskiy V.V., Moustafine R.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/860Введение

Введение. Трансбуккальная доставка лекарственных веществ (ЛВ) имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным введением: удобство применения для пациента, хорошее кровоснабжение буккальной слизистой, ЛВ попадают непосредственно в системный кровоток, минуя «эффект первого прохождения через печень», а также не подвергаются воздействию кислой среды желудочного сока и разрушающего действия пищеварительных ферментов. Применение интерполимерных комплексов (ИПК) позволяет не только обеспечить адгезию к слизистым оболочкам ротовой полости, но и получить пролонгированное высвобождение ЛВ.

Цель

Цель. Разработка носителей на основе интерполимерных комплексов с участием Carbopol® 971 NF и поли(2-этил-2-оксазолина) разных молекулярных масс для трансбуккальной доставки метформина (МФ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование адгезии ИПК проводилось на анализаторе текстуры TA.XTplus (Stable Micro Systems, Великобритания), в качестве субстрата использовали компакты муцина диаметром 13 мм, полученные путем прессования на ручном гидравлическом прессе для ИК-спектроскопии (PerkinElmer, США) при давлении 2,45 MПа. Исследование набухающей способности проводили помещением полимерных матриц в среду искуственной слюны при постоянном термостатировании при температуре 37,0 ± 0,5 °C в течение 5 часов. Исследование высвобождения метформина из матриц на основе соответствующих ИПК производилось на приборе DFZ II (ERWEKA, Германия) по методу USP IV «Проточная ячейка» с использованием ячеек для таблеток (22,6 мм) и адаптеров для изучения высвобождения мягких лекарственных форм – ЛФ (мазей, кремов, гелей) в среде, имитирующей слюнную жидкость. Оценка количества высвободившегося МФ проводилась УФ-спектрофотометрически на приборе Lambda 25 (PerkinElmer, США) при длине волны 232,8 нм.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. При сравнительном исследовании мукоадгезивных свойств образцов полимеров компакты из ИПК показали сопоставимую с поли(2-этил-2-оксазолином (ПО) разных молекулярных масс (50 и 500 кДа) способность к мукоадгезии; в то же время компакты из физических смесей (ФС) полимеров и Carbopol® 971 NF (С971) уступают по показателю силы отрыва образцам ИПК, при этом ПО растворяются в среде искусственный слюны, то есть непригодны для трансбуккальных систем. За 5 часов эксперимента, по оценке набухающей способности, матрицы ИПК изменились незначительно, что может обеспечить их комфортное для пациента использование в качестве носителей для буккальной доставки. При оценке высвобождения ЛВ из матриц (при соотношении МФ/ИПК 1:0,5) наиболее полное высвобождение (более 90 %) происходит из обеих матриц ИПК по сравнению с матрицами ФС и индивидуальных полимеров.

Заключение

Заключение. Поликомплексные матричные системы на основе C971-ПО 50 кДа, C971-ПО 500 кДа являются подходящими для трансбуккальной доставки метформина.

Introduction

Introduction. Buccal drug delivery has a number of advantages over oral administration: ease of application, good blood supply to the buccal mucosa, drug can enter the systemic circulation directly, avoiding the "first pass effect through the liver", and are not exposed to the acidic environment of the gastric juice and the destructive action of digestive enzymes. The use of interpolymer complexes (IPCs) makes it possible not only to ensure adhesion to the mucosal membranes of the oral cavity, but also to achieve a prolonged release of drugs.

Aim

Aim. Development of carriers based on interpolymer complexes using Carbopol® 971 NF (C971) and poly(2-ethyl-2-oxazoline) (POZ) of different molecular weights for buccal delivery of metformin (MF).

Materials and methods

Materials and methods. The study of IPC adhesion was carried out using a TA.XTplus texture analyzer (Stable Micro Systems, UK); mucin compacts with a diameter of 13 mm were used as a substrate; these were prepared by compressing porcine gastric mucin powder using a manual hydraulic press for IR spectroscopy (PerkinElmer, USA) at a pressure of 2.45 MPa. The study of the swelling capacity was carried out by placing polymer matrices in an artificial saliva medium, with constant thermostating at a temperature of 37.0 ± 0.5 °C for 5 hours. The study of the release of MF from the matrices based on IPC was carried out using a DFZ II apparatus (Erweka, Germany) according to the Flow Through Cell method (USP IV) with cells for tablets (22.6 mm) and adaptors for ointments, creams and gels in a medium simulating saliva. The concentration of MF in the samples from the dissolution tests was determined with UV-spectrophotometry (Lambda, PerkinElmer, USA) at 232.8 nm.

Results and discussion

Results and discussion. In a comparative study of the mucoadhesive properties of polymer samples, IPC compacts showed a mucoadhesion capacity comparable to that of poly(2-ethyl-2-oxazoline); at the same time, compacts from physical mixtures (PM) and C971 are inferior in terms of the separation force to IPC samples, however, POZes dissolve in an artificial saliva medium, that is, they are not suitable as dosage forms for buccal delivery. For 5 hours of the experiment to assess the swelling capacity, the IPC matrices did not change significantly, which can ensure their comfortable use as carriers for buccal delivery. When evaluating the release of metformin from polymer matrices (with weight ratio MF/IPC 1: 0.5), the most complete release (more than 90 %) is observed from both IPC matrices compared to matrices of PM and individual polymers.

Conclusion

Conclusion. Polycomplex matrix systems based on C971-POZ (50 kDa) and C971-POZ (500 kDa) are suitable for buccal delivery of metformin.

интерполимерные комплексыметформинтрансбуккальная доставкаCarbopol® 971 NFполиоксазолиныадгезияinterpolymer complexesmetforminbuccal deliverypolyoxazolineadhesionИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (научный проект № 20-75-00051). Авторы выражают благодарность компании ERWEKA GmbH за предоставленную возможность выполнения работы на приборе «Проточная ячейка» DFZ II, а также компании Lubrizol Advance Materials за предоставление образца полимера Carbopol® 971 NF.The study was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (RSF) in the framework of research project № 20-75-00051 (to V.R.T.). The authors are also grateful to ERWEKA GmbH for the opportunity to work on the Flow Through Cell Apparatus DFZ II, and also to Lubrizol Advance Materials for providing Carbopol® 971 NF.ReferencesPather S. I., Rathbone M. J., Senel S. Current status and the future of buccal drug delivery systems. Expert Opinion on Drug Delivery. 2008;5(5):531–542.Pather S. I., Rathbone M. J., Senel S. Current status and the future of buccal drug delivery systems. Expert Opinion on Drug Delivery. 2008;5(5):531–542.Khutoryanskiy V. V. Advances in Mucoadhesion and Mucoadhesive Polymers. Macromolecular Bioscience. 2011;11:748–764.Khutoryanskiy V. V. Advances in Mucoadhesion and Mucoadhesive Polymers. Macromolecular Bioscience. 2011;11:748–764.Tan Y. T., Peh K. K., Al-Hanba O. Investigation of interpolymer complexation between Carbopol and various grades of polyvinylpyrrolidone and effects on adhesion strength and swelling properties. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2001;4:7–14.Tan Y. T., Peh K. K., Al-Hanba O. Investigation of interpolymer complexation between Carbopol and various grades of polyvinylpyrrolidone and effects on adhesion strength and swelling properties. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2001;4:7–14.Nguyen H. V., Nguyen V. H., Lee B.-J. Dual release and molecular mechanism of bilayered aceclofenac tablet using polymer mixture. International Journal of Pharmaceutics. 2016;515:233–244.Nguyen H. V., Nguyen V. H., Lee B.-J. Dual release and molecular mechanism of bilayered aceclofenac tablet using polymer mixture. International Journal of Pharmaceutics. 2016;515:233–244.Satoh K., Takayama K., Machida Y., Suzuki Y., Nakagaki M., Nagai T. Factors affecting the bioadhesive properties property of tablets consisting of hydroxypropyl cellulose and carboxyvinyl polymer. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1989;37:1366–1368.Satoh K., Takayama K., Machida Y., Suzuki Y., Nakagaki M., Nagai T. Factors affecting the bioadhesive properties property of tablets consisting of hydroxypropyl cellulose and carboxyvinyl polymer. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1989;37:1366–1368.Takayama K., Nagai T. Application of interpolymer complexation of polyvinylpyrrolidone/carboxyvinyl polymer to control of drug release. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1987;35(12):4921–4927.Takayama K., Nagai T. Application of interpolymer complexation of polyvinylpyrrolidone/carboxyvinyl polymer to control of drug release. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1987;35(12):4921–4927.Nurkeeva Z. S., Mun G. A., Dubolazov A. V., Khutoryanskiy V. V. pH-effects on the complexation, miscibility and radiation-induced cross-linking in poly(acrylic acid)-poly(vinyl alcohol) blends. Macromolecular Bioscience. 2005;5:424–432.Nurkeeva Z. S., Mun G. A., Dubolazov A. V., Khutoryanskiy V. V. pH-effects on the complexation, miscibility and radiation-induced cross-linking in poly(acrylic acid)-poly(vinyl alcohol) blends. Macromolecular Bioscience. 2005;5:424–432.Nurkeeva Z. S., Mun G. A., Khutoryanskiy V. V., Bitekenova A. B., Dubolazov A.V., Esirkegenova S.Zh. pH effects in the formation of interpolymer complexes between poly(N-vinylpyrrolidone) and poly(acrylic acid) in aqueous solutions. The European Physical Journal E. 2003;10:65-68.Nurkeeva Z. S., Mun G. A., Khutoryanskiy V. V., Bitekenova A. B., Dubolazov A.V., Esirkegenova S.Zh. pH effects in the formation of interpolymer complexes between poly(N-vinylpyrrolidone) and poly(acrylic acid) in aqueous solutions. The European Physical Journal E. 2003;10:65-68.Мустафин Р. И., Семина И. И., Гарипова В. Р., Буховец А. В., Ситенков А. В., Салахова А. Р., Gennari C. G. M., Cilurzo F. Сравнительное исследование поликомплексов на основе Carbopol® и противоположно заряженных полиэлектролитов как новых систем пероральной доставки. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(1):3–8. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-1-3-8.Mustafin R. I., Semina I. I., Garipova V. A., Bukhovets A. V., Sitenkov Y. A., Salakhova A. R., Gennari C. G. M., Cilurzo F. Comparative study of polycomplex oral drug delivery systems based on CarbopolTM and oppositely charged polyelectrolytes. Himiko-farmacevticheskij zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2015;49(1):3–8. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-1-3-8.Garipova V. R., Gennari C. G. M., Selmin F., Cilurzo F., Moustafine R. I. Mucoadhesive Interpolyelectrolyte Complexes for the Buccal Delivery of Clobetasol. Polymers. 2018;10(2):85. DOI:10.3390/polym10010085.Garipova V. R., Gennari C. G. M., Selmin F., Cilurzo F., Moustafine R. I. Mucoadhesive Interpolyelectrolyte Complexes for the Buccal Delivery of Clobetasol. Polymers. 2018;10(2):85. DOI:10.3390/polym10010085.Гордеева Д. С., Ситенкова (Буховец) А. В., Мустафин Р. И. Интерполиэлектролитные комплексы на основе сополимеров Eudragit® как носители для систем биоадгезивной гастроретентивной доставки метронидазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. в. 2020;9(2):72–76. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-72-76.Gordeeva D. S., Sitenkova (Bukhovets) A. V., Moustafine R. I. Interpolyelectrolyte complexes based on Eudragit® copolymers as carriers for bioadhesive gastroretentive metronidazole delivery system. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2020;9(2):72–76. (In Russ.). DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-72-76.Мустафин Р. И., Будников В. В., Абдуллина С. Г., Насибуллин Ш. Ф., Салеев Р. А. Поликомплексный носитель для трансбуккальной мукоадгезивной доставки метронидазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):83–90. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-83-90.Moustafine R. I., Budnikov V. V., Abdullina S. G., Nasibullin S. F., Saleev R. A. Polycomplex carrier for buccal mucoadhesion delivery of metronidazole. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2020;9(2):83–90. (In Russ.). DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-83-90.Moustafine R. I., Viktorova A. S., Khutoryanskiy V. V. Interpolymer complexes of Carbopol® 971 and poly(2-ethyl-2-oxazoline): Physicochemical studies of complexation and formulations for oral drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2019;558;53–62. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.01.002.Moustafine R. I., Viktorova A. S., Khutoryanskiy V. V. Interpolymer complexes of Carbopol® 971 and poly(2-ethyl-2-oxazoline): Physicochemical studies of complexation and formulations for oral drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2019;558;53– 62. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.01.002.Ruiz-Rubio L., Alonso M. L., Pérez-Álvarez L., Alonso R. M., Vilas J. L., Khutoryanskiy V. V., Formulation of Carbopol®/Poly(2-ethyl-2-oxazoline)s mucoadhesive tablets for buccal delivery of hydrocortisone. Polymers. 2018;10(2):175. DOI: 10.3390/polym10020175.Ruiz-Rubio L., Alonso M. L., Pérez-Álvarez L., Alonso R. M., Vilas J. L., Khutoryanskiy V. V., Formulation of Carbopol®/Poly(2-ethyl-2-oxazoline)s mucoadhesive tablets for buccal delivery of hydrocortisone. Polymers. 2018;10(2):175. DOI: 10.3390/polym10020175.Харенко Е. А., Ларионова Н. И., Демина Н. Б. Мукоадгезивные лекарственные формы. Химико-фармацевтический журнал. 2009;43(4):21–29. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-4-21-29.Kharenko E. A., Larionova N. I., Demina N. B. Mucoadhesive drug delivery systems. Himiko-farmacevticheskij zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2009;43(4):21–29. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-4-21-29.Hoogenboom R. Poly(2-oxazoline)s: A polymer class with numerous potential applications. Angewandte Chemie International Edition. 2009;48:7978–7994. DOI: 10.1002/anie.200901607.Hoogenboom R. Poly(2-oxazoline)s: A polymer class with numerous potential applications. Angewandte Chemie International Edition. 2009;48:7978–7994. DOI: 10.1002/anie.200901607.Khutoryanskiy V. V. Beyond PEGylation: alternative surface-modification of nanoparticles with mucus-inert biomaterials. Advanced Drug Delivery Reviews. 2018;124:140–149. DOI: 10.1016/j.addr.2017.07.015.Khutoryanskiy V. V. Beyond PEGylation: alternative surface-modification of nanoparticles with mucus-inert biomaterials. Advanced Drug Delivery Reviews. 2018;124:140–149. DOI: 10.1016/j.addr.2017.07.015.Claeys B., Vervaeck A., Vervaet C., Remon J. P., Hoogenboom R., De Geest B. G. Poly(2-ethyl-2-oxazoline) as matrix excipient for drug formulation by hot melt extrusion and injection molding. Macromolecular Rapid Communications. 2012;33:1701–1707. DOI: 10.1002/marc.201200332.Claeys B., Vervaeck A., Vervaet C., Remon J. P., Hoogenboom R., De Geest B. G. Poly(2-ethyl-2-oxazoline) as matrix excipient for drug formulation by hot melt extrusion and injection molding. Macromolecular Rapid Communications. 2012;33:1701–1707. DOI: 10.1002/marc.201200332.Fael H., Rafols C., Demirel A. L. Poly(2-ethyl-2-oxazoline) as an alternative to poly(vinylpyrrolidone) in solid dispersions for solubility and dissolution rate enhancement of drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;107:2428–2438. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.05.015.Fael H., Rafols C., Demirel A. L. Poly(2-ethyl-2-oxazoline) as an alternative to poly(vinylpyrrolidone) in solid dispersions for solubility and dissolution rate enhancement of drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;107:2428–2438. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.05.015.Shan X., Williams A. C., Khutoryanskiy V. V. Polymer structure and property effects on solid dispersions with haloperidol: poly(N-vinyl pyrrolidone) and poly(2-oxazolines) studies. International Journal of Pharmaceutics. 2020;590:119884.Shan X., Williams A. C., Khutoryanskiy V. V. Polymer structure and property effects on solid dispersions with haloperidol: poly(N-vinyl pyrrolidone) and poly(2-oxazolines) studies. International Journal of Pharmaceutics. 2020;590:119884.Morales J. O., McConville J. T. Manufacture and characterization of mucoadhesive buccal films. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2011;77:187–199.Morales J. O., McConville J. T. Manufacture and characterization of mucoadhesive buccal films. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2011;77:187–199.Kamel R., Mahmoud A., El-Feky G. Double-phase hydrogel for buccal delivery of tramadol. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2012;38(4):468–483.Kamel R., Mahmoud A., El-Feky G. Double-phase hydrogel for buccal delivery of tramadol. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2012;38(4):468–483.Abruzzo A., Bigucci F., Cerchiara T., Cruciani F., Vitali B., Luppi B. Mucoadhesive chitosan/gelatin films for buccal delivery of propranolol hydrochloride. Carbohydrate Polymers. 2012;87:581–588.Abruzzo A., Bigucci F., Cerchiara T., Cruciani F., Vitali B., Luppi B. Mucoadhesive chitosan/gelatin films for buccal delivery of propranolol hydrochloride. Carbohydrate Polymers. 2012;87:581–588.Kianfar F., Ayensu I., Boateng J. S. Development and physico-mechanical characterization of carrageenan and poloxamer-based lyophilized matrix as a potential buccal drug delivery system. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2013. DOI: 10.3109/03639045.2012.762655Kianfar F., Ayensu I., Boateng J. S. Development and physico-mechanical characterization of carrageenan and poloxamer-based lyophilized matrix as a potential buccal drug delivery system. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2013. DOI: 10.3109/03639045.2012.762655Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015;1(10):48–51.Mustafin R. I., Bukhovets A. V., Protasova A. A., Shaykhramova R. N., Sitenkov A. Y., Semina I. I. Comparative investigation of polycomplex systems for gastroretentive metformin delivery. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2015;1(10):48–51. (in Russ.).Çelik B. Resperidone mucoadhesive buccal tablets: formulation design, optimization and evaluation. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:3355–3365. DOI: 10.2147/DDDT.S150774.Çelik B. Resperidone mucoadhesive buccal tablets: formulation design, optimization and evaluation. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:3355–3365. DOI: 10.2147/DDDT.S150774.Esim O., Savaser A., Ozkan C. K., Bayrak Z., Tas C., Ozkan Y. Effect of polymer type on characteristics of buccal tablets using factorial design. Saudi Pharmaceutical Journal. 2018;26:53–63. DOI: 10.1016/j.jsps.2017.10.013Esim O., Savaser A., Ozkan C. K., Bayrak Z., Tas C., Ozkan Y. Effect of polymer type on characteristics of buccal tablets using factorial design. Saudi Pharmaceutical Journal. 2018;26:53–63. DOI: 10.1016/j.jsps.2017.10.013Ambrogi V., Rubini D., Giovagnoli S., Ricci M., Blasi P., Rossi C. Novel mucoadhesive buccal formulation containing metronidazole for the treatment of periodontal disease. Journal of Controlled Release. 2004;95(3):521–533. DOI:10.1016/j.jconrel.2003.12.018.Ambrogi V., Rubini D., Giovagnoli S., Ricci M., Blasi P., Rossi C. Novel mucoadhesive buccal formulation containing metronidazole for the treatment of periodontal disease. Journal of Controlled Release. 2004;95(3):521–533. DOI:10.1016/j.jconrel.2003.12.018.Peddapalli H., Bakshi V., Boggula N. Formulation, in vitro and ex vivo characterization of mucoadhesive buccal tablets for antihypertensive drug. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2018;11(8):402–411. DOI: 10.22159/ajpcr.2018.v11i8.26126.Peddapalli H., Bakshi V., Boggula N. Formulation, in vitro and ex vivo characterization of mucoadhesive buccal tablets for antihypertensive drug. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2018;11(8):402–411. DOI: 10.22159/ajpcr.2018.v11i8.26126.Wang K., Liu T., Lin R., Liu B., Yang G., Bu X., Wang W., Zhang P., Zhou L., Zhang J. Preparation and in vitro release of buccal tablets of naringenin-loaded MPEG-PCL nanoparticles. RSC Advances. 2014;4:33672–33679. DOI: 10.1039/c4ra04920a.Wang K., Liu T., Lin R., Liu B., Yang G., Bu X., Wang W., Zhang P., Zhou L., Zhang J. Preparation and in vitro release of buccal tablets of naringenin-loaded MPEG-PCL nanoparticles. RSC Advances. 2014;4:33672–33679. DOI: 10.1039/c4ra04920a.Киржанова Е. А., Хуторянский В. В., Балабушевич Н. Г., Харенко А. В., Демина Н. Б. Методы анализа мукоадгезии: от фундаментальных исследований к практическому применению в разработке лекарственных форм. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014;3(8):66–80.Kirzhanova E. A., Khutoryanskiy V. V., Balabushevich N. G., Kharenko A. V., Demina N. B. Methods for analysis of mucoadhesion: from basic research to practical applications in dosage forms development. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2014;3(8):66–80. (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.