109316, г. Москва, Волгоградский проспект, д. 42, корп. 24
Sergey A. Zolotov
42/24, Volgogradsky av., Mosсow, 109316
109316, г. Москва, Волгоградский проспект, д. 42, корп. 24
Igor A. Dain
42/24, Volgogradsky av., Mosсow, 109316
119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Natalia B. Demina
8/2, Trubetskaya str., Mosсow, 119991
109316, г. Москва, Волгоградский проспект, д. 42, корп. 24
Anna S. Zolotova
42/24, Volgogradsky av., Mosсow, 109316
Пономарев Евгений Сергеевич
109316, г. Москва, Волгоградский проспект, д. 42, корп. 24
Evgeny S. Ponomarev
42/24, Volgogradsky av., Mosсow, 109316
Введение. Использование агрессивных технологических условий при получении лекарственной формы (растворителей, высокой температуры и др.) могут привести к изменению свойств фармацевтической субстанции. Дарунавир (Д) аморфный и дарунавира этанолат (ДЭ) кристаллический обладают плохой растворимостью, чувствительностью к высоким температурам, способностью к псевдополиморфизму.
Цель. Изучение влияния растворителей и температуры сушки на физико-химические свойства субстанций Д и ДЭ.
Материалы и методы. Д (Mylan Laboratories Limited), ДЭ (Mylan Laboratories Limited), Д (стандартный образец) 99,9 % (MSN Pharmachem Private Limited). Навеску Д или ДЭ суспендировали на магнитной мешалке в одном из растворителей и сушили в сушильном шкафу. Рентгеновскую порошковую дифрактометрию высушенных образцов проводили с использованием автоматического порошкового дифрактометра. Методом ДСК изучали термические свойства образцов. Кристаллические образцы исследовались с помощью ИК- спектроскопии. Подлинность ДЭ и Д определяли методом ВЭЖХ.
Результаты и обсуждение. В статье приведены результаты изучения влияния различных растворителей и температуры сушки на физико-химические свойства Д и ДЭ. Методами рентгеновской порошковой дифрактометрии, дифференциальной сканирующей калориметрии, ИК-спектроскопии и ВЭЖХ изучено влияние растворителей и температуры сушки на физико-химические свойства субстанций. Показано, что в зависимости от вида растворителя и температуры сушки в продукте могут присутствовать как кристаллические сольваты Д, так и аморфный Д.
Заключение. Для получения лекарственного препарата, содержащего в качестве фармацевтической субстанции аморфный несольватированный Д, отличающийся более высокой растворимостью, возможно использование растворителей: дихлорметана, хлороформа или гептана. В этом случае сушку полупродукта следует проводить при температуре ниже температуры кипения растворителя. При использовании этанола, метанола, ацетона, тетрагидрофурана (ТГФ) сушка должна быть осуществлена при температуре выше температуры плавления получаемых псевдополиморфов. Если для получения лекарственного препарата используется субстанция ДЭ, для ее обработки целесообразно использование только спирта этилового, температура сушки продукта не должна превышать 73,4 °C.
Introduction. Usage of aggressive conditions (solvents, high temperature, etc.) in a dosage form manufacturing can lead to a change in the properties of a pharmaceutical substance. Darunavir (D) amorphous and darunavir ethanolate (DE) crystalline both have poor solubility, ability to pseudopolymorphism and are sensitive to high temperatures.
Aim. Study the effect of solvents and drying temperature on the physicochemical properties of D and DE substances
Materials and methods. D (Mylan Laboratories Limited), DE (Mylan Laboratories Limited), D (reference standard) 99,9 % (MSN Pharmachem Private Limited). D and DE weighed quantity was suspended in one of the solvents via magnetic stirrer and was dried via universal oven. Powder X-ray diffraction of dried samples was carried out via automatic powder diffractometer. Using DSC thermal properties of the samples were studied. Crystalline samples were examined using IR spectroscopy. Identification of D and DE was performed by HPLC method.
Results and discussion. This article summarizes study results of the investigation of various solvents and drying temperature influence on the physicochemical properties of D and DE are presented. The impact of solvent type and drying temperatures in physicochemical properties of the APIs was studied by X-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry, IR spectroscopy and HPLC methods. It was shown, that solvent type and drying temperatures can result in the presence of crystalline D solvates or amorphous D.
Conclusion. To obtain the final drug containing as an API amorphous D, which perform better dissolution, one of the enlisted solvents can be used: dichloromethane, chloroform and heptane. In such case the intermediate product drying should be performed at not exceeding the solvent boiling point temperatures. In case of ethanol, methanol, acetone and tetrahydrofuran drying phase can be performed at temperatures, that are higher than melting points of obtained pseudopolymorphs. For the utilization of DE as an API only ethanol usage is efficient and drying temperature should not exceed 73.4 °C.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.