pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-2-106-111pharmjournal-889Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIESСравнительное исследование фармакокинетики субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила и твердых дисперсных систем на ее основе на кроликахComparative Pharmacokinetics Study of 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil Substance and its Solid Dispersion Systems on Rabbitshttps://orcid.org/0000-0001-9690-1935КосманВ. М.KosmanV. M.

Косман Вера Михайловна

188663, Ленинградская область, Всеволожский район, г. п. Кузьмоловский, Заводская улица, д. 3, корп. 245

Vera M. Kosman

3/245, Zavodskaya str., urban settlement Kuzmolovo, Vsevolozhski district, Leningrad region, 188663

kosman.vm@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3856-3936ДемченкоД. В.DemchenkoD. V.

188663, Ленинградская область, Всеволожский район, г. п. Кузьмоловский, Заводская улица, д. 3, корп. 245

Dmitry V. Demchenko

3/245, Zavodskaya str., urban settlement Kuzmolovo, Vsevolozhski district, Leningrad region, 188663

demchenko.dv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0283-8598Джайн (Корсакова)Е. А.Jain (Korsakova)E. A.

119991, г. Москва, Ломоносовский пр-т., д. 27, корп. 1

Ekaterina A. Jain (Korsakova)

27/1, Lomonosovsky av., Moscow, 119991

ekaterina.korsa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2447-7888МакаровВ. Г.MakarovV. G.

188663, Ленинградская область, Всеволожский район, г. п. Кузьмоловский, Заводская улица, д. 3, корп. 245

Valeriy G. Makarov

3/245, Zavodskaya str., urban settlement Kuzmolovo, Vsevolozhski district, Leningrad region, 188663

makarov.vg@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5744-7060БалабаньянВ. Ю.BalabanyanV. Yu.

119991, г. Москва, Ломоносовский пр-т., д. 27, корп. 1

Vadim Yu. Balabanyan

27/1, Lomonosovsky av., Moscow, 119991

bal.pharm@mail.ruЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации»St.-Petersburg Institute of PharmacyФакультет фундаментальной медицины Московского государственного университета имени М. В. ЛомоносоваLomonosov Moscow State University, Faculty of MedicineАО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»RMC "HOME OF PHARMACY"202131052021102106111Copyright © Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А., Макаров В.Г., Балабаньян В.Ю., 20212021Косман В.М., Демченко Д.В., Джайн (Корсакова) Е.А., Макаров В.Г., Балабаньян В.Ю.Kosman V.M., Demchenko D.V., Jain (Korsakova) E.A., Makarov V.G., Balabanyan V.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/889

Введение. Изучение фармакокинетики лекарственных веществ и оценка их фармакокинетических параметров является необходимым этапом фармацевтической разработки оригинальных лекарственных средств, позволяющим выбрать состав и лекарственную форму препарата. Это связано с получением характеристик всех процессов, которые происходят в организме животного (человека), начиная с всасывания лекарственного средства из места введения и заканчивая его выведением из организма.Цель. Провести исследование фармакокинетики фармацевтической субстанции и преформуляций на ее основе для подтверждения фармацевтической разработки лекарственного препарата 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила и обоснования оптимального состава готовой лекарственной формы (ГЛФ).Материалы и методы. Исследование фармакокинетики проводили на половозрелых самцах кроликов при однократном пероральном введении объектов исследования в одной дозе. Концентрации 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым (УФ) детектированием. Фармакокинетические параметры рассчитывали внемодельным методом статистических моментов.Результаты и обсуждение. Разработана методика количественного определения 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови кроликов методом ВЭЖХ; методика валидирована в диапазоне концентраций 10–720 нг/мл в соответствии с современными требованиями и удовлетворяла им по всем показателям. С применением разработанной методики выполнен анализ образцов плазмы крови, полученных от лабораторных животных после однократного перорального введения субстанции и твердых дисперсных систем (ТДC) на ее основе в дозе 10 мг/кг. На основании полученных результатов по концентрациям 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови проведен расчет основных фармакокинетических параметров исследуемых объектов. Установлено, что наибольшей относительной биодоступностью из исследованных объектов обладает ТДС с Kollidon 17PF, ее относительная биодоступность по отношению к субстанции при пероральном введении составила 583 %.Заключение. Использование метода ТДС позволило повысить биодоступность 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. Полученные результаты подтвердили правильность выбора ТДС для разработки состава и технологии ГЛФ.

Introduction. The study of pharmacokinetics of medicinal substances and evaluation of their pharmacokinetic parameters is a necessary stage of pharmaceutical development of original medicinal agents, allowing to choose the composition and dosage form of the preparation. This is due to obtaining characteristics of all processes that occur in the body of an animal (human), from the absorption of a drug from the place of administration to its excretion from the body.Aim. To conduct a study of the pharmacokinetics of the pharmaceutical substance and the complex compounds based on it to confirm the pharmaceutical development of a drug of 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil and to justify the optimal composition of the ready dosage form (GLP).Materials and methods. The study was carried out on male rabbits with a single oral administration of investigated objects in one dose. Plasma concentrations of 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) with ultraviolet (UV) detection. Pharmacokinetic parameters were calculated by extramodel method of statistical moments.Results and discussion. Assay 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil quantification in rabbit blood plasma by HPLC has been developed and validated in the concentration range 10–720 ng/ml in accordance with modern requirements and satisfies them for all indicators. Assay was applicated to analysis of plasma samples obtained from laboratory animals after a single oral administration of a substance and solid dispersion systems of 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil in one dose. The main pharmacokinetic parameters of the studied objects were calculated after obtained plasma concentrations of 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil. It was found that the solid dispersion system with Kollidon 17PF has the greatest relative bioavailability from the examined objects; its relative bioavailability to the substance by oral administration was 583 %.Conclusion. The solid dispersion system method increased the bioavailability of 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil. Obtained results confirmed correctness of solid dispersion system selection drug e composition and technology development.

1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацилфармацевтическая субстанциятвердые дисперсные системыпероральное введениефармакокинетикакроликиплазмаВЭЖХ-УФ1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracilpharmaceutical substancesolid dispersionsoral applicationpharmacokineticsplasmarabbitsHPLC-UVРабота выполнена при финансовой поддержке государства в лице Минобрнауки России (ГК № 14.N08.11.0154 от 02 июня 2017 г., Уникальный идентификатор контракта RF----N0817X0148).The work was done with the financial support of the state in the face of the Ministry of Education and Science of Russia (Civil Code No. 14.N08.11.0154 dated June 02, 2017, Unique contract identifier RF---N0817X0148).ReferencesNovikov M. S., Ivanova O. N., Ivanov A. V., Valuev-Elliston V. T., Temburnikar K., Gurskaya G. V., Kochetkov S. N., Pannecouque C., Balzarini J., Seley-Radtke K. L. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2011;19:5794–5902. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.025.Novikov M. S., Ivanova O. N., Ivanov A. V., Valuev-Elliston V. T., Temburnikar K., Gurskaya G. V., Kochetkov S. N., Pannecouque C., Balzarini J., Seley-Radtke K. L. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2011;19:5794–5902. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.025.Озеров А. А., Новиков М. С., Тимофеева Ю. А., Лобачев А. А., Луганченко А. И., Гейсман А. Н. Пиримидиновые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 – история разработки и перспективы. Вестник ВолгГМУ. 2012;3:10–17.Ozerov A. A., Novikov M. S., Timofeeva Yu. A., Lobachev A. A., Luganchenko A. I., Heisman A. N. Pyrimidine non-nucleoside HIV-1 inhibitors: history of their development and perspectives. Vestnik VolgGMU = Journal of VolgSMU. 2012;3:10–17. (In Russ.)Озеров А. А., Новиков М. С., Луганченко А. И., Хартман Т., Букхайт Р. У. Новые N-[2-(бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований – синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2012;4(36):15–18.Ozerov A. A., Novikov M. S., Luganchenko A. I., Hartman T., Buckheit R. W. Novel N-[2-(benzoylphenoxy)ethyl] nucleic bases derivatives – synthesis and anti-HIV-1 activity in vitro. Volgogradskij nauchno-medicinskij zhurnal = Volgograd Journal of Medical Research. 2012;4(36):15–18. (In Russ.)Петров В. И., Новиков М. С., Луганченко А. И., Озеров А. А., Рогова Н. В. Кластерный подход к созданию биотехнологических лекарственных средств. Медицинская этика. 2014;1:28–31.Petrov V. I., Novikov M. S., Luganchenko A. I., Ozerov A. A., Rogova N. V. The cluster approach to the creation of biotech drugs. Medicinskaya etika = Medical Ethics. 2014;1:28–31. (In Russ.)Макаров В. Г., Макарова М. Н., Демченко Д. В. Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона. Патент РФ № 2729792. 12.08.2020.Makarov V. G., Makarova M. N., Demchenko D. V. Sposoby povysheniya rastvorimosti lekarstvennogo sredstva na osnove pirimidinovogo proizvodnogo benzofenona [Methods for increasing solubility of medicinal agent based on pyrimidine derivative of benzophenone]. Patent RU № 2729792. 12.08.2020. (In Russ.)Демченко Д. В., Джайн (Корсакова) Е. А., Балабаньян В. Ю., Макарова М. Н., Макаров В. Г. Разработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):79–87. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87.Demchenko D. V., Jain (Korsakova) E. A., Balabanyan V. Yu., Makarova M. N., Makarov V. G. Development and biopharmaceutical evaluation of tablets based on the poorly water-soluble substance 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug development & registration. 2020;9(4):79–87. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87.Миронов А. Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2013. C. 845–855.Mironov A. N., editor. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs]. Part one. Moscow: Grif i K; 2013. P. 845–855. (In Russ.)Миронов Л. Н., ред. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М.: Гриф и К; 2014. С. 6–44.Mironov L. N., editor. Rukovodstvo po ehkspertize lekarstvennyh sredstv [Guidelines for the examination of medicines]. Volume 1. Moscow: Grif i K; 2014. P. 6–44. (In Russ.)Bland M. An Introduction to Medical Statistics (3rd edition). Oxford: Medical Publications; 2000. 422 р.Bland M. An Introduction to Medical Statistics (3rd edition). Oxford: Medical Publications; 2000. 422 р.Пиотровский В. К. Метод статистических моментов и интегральные модельно независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология. 1986;49(5):118–127.Piotrovskij V. K. Metod statisticheskih momentov i integral’nye model’no nezavisimye parametry farmakokinetiki [Method of statistical moments and integral model independent parameters of pharmacokinetics]. Farmakologiya i toksikologiya. 1986;49(5):118–127. (In Russ.)Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–314. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007.Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–314. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007.Косман В. М., Джайн (Корсакова) Е. А., Демченко Д. В., Макаров В. Г., Балабаньян В. Ю. Стандартизация готового лекарственного средства с оригинальной субстанцией производного бензофенона для лечения ВИЧ-1 инфекции. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021;24(1):4−10. DOI: 10.29296/25877313-2021-01-01.Kosman V. M., Dzhajn (Korsakova) E. A., Demchenko D. V., Makarov V. G., Balabanyan V. Yu., Standardization of medicinal drug with original substance of benzophenone derivative for HIV-1 infection treatment. Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii = Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2021;24(1):4–10. (In Russ.) DOI: 10.29296/25877313-2021-01-01.ICH, Q2A, Harmonized tripartite guideline, text on validation of analytical procedures. IFPMA. In: Proceedings of the International Conference on Harmonization. Geneva. March 1994. P. 1–5.ICH, Q2A, Harmonized tripartite guideline, text on validation of analytical procedures. IFPMA. In: Proceedings of the International Conference on Harmonization. Geneva. March 1994. P. 1–5.ICH, Q2B, Harmonized tripartite guideline, validation of analytical procedure: methodology. IFPMA. In: Proceedings of the International Conference on Harmonization. Geneva. March 1996. P. 1–8.ICH, Q2B, Harmonized tripartite guideline, validation of analytical procedure: methodology. IFPMA. In: Proceedings of the International Conference on Harmonization. Geneva. March 1996. P. 1–8.Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/CHMP/ EWP192217/2009. London: Committee for medicinal products for human use (CHMP); 2011.Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/CHMP/EWP192217/2009. London: Committee for medicinal products for human use (CHMP); 2011.Rockville. Guidance for Industry: Bioanalytical method for validation. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Center for veterinary medicine; 2018.Rockville. Guidance for Industry: Bioanalytical method for validation. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Center for veterinary medicine; 2018.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.