pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-2-32-41pharmjournal-890Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYСовременные подходы к технологии таблетированных лекарственных форм тиоктовой кислоты (обзор)Modern Approaches to the Technology of Tablet Dosage Forms of Thioctic Acid (Review)https://orcid.org/0000-0001-7671-3179ЕгороваС. Н.EgorovaS. N.

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Svetlana N. Egorova

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

svetlana.egorova@kazangmu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1917-3262БулыгинаИ. В.BulyginaI. V.

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Irina V. Bulygina

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

ira1446@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5758-9352ВоробьеваН. В.VorobevaN. V.

Воробьева Наталья Владимировна

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Natalia V. Vorobeva

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

vorobieva_nv@kazangmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8973-5980ЧувашоваД. П.ChuvashovaD. P.

420091, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Беломорская, д. 260

Dinara P. Chuvashova

260, Belomorskaya str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420091

dinara_io@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9682-5274МустафинаН. Р.MustafinaN. R.

420126, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Фатыха Амирхана, д. 16

Naira R. Mustafina

16, Fatykha Amirkhan str., Kazan, Republic of Tatarstan, 420126

ennyhell@gmail.comИнститут фармации, ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава РоссииInstitute of Pharmacy, Kazan State Medical UniversityАО «Татхимфармпрепараты»JSC Tatkhimpharmpreparaty2021310520211023241Copyright © Егорова С.Н., Булыгина И.В., Воробьева Н.В., Чувашова Д.П., Мустафина Н.Р., 20212021Егорова С.Н., Булыгина И.В., Воробьева Н.В., Чувашова Д.П., Мустафина Н.Р.Egorova S.N., Bulygina I.V., Vorobeva N.V., Chuvashova D.P., Mustafina N.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/890

Введение. Тиоктовая (α-липоевая) кислота является эндогенным антиоксидантом и применяется при заболеваниях печени, отравлении солями тяжелых металлов, гиперлипидемии, атеросклеротической болезни сердца, нейропатии, инсулинорезистентных формах сахарного диабета и др. В обзоре представлен анализ научной и патентной литературы по проблеме выбора состава и обоснования технологии получения таблетированных лекарственных препаратов тиоктовой кислоты, необходимый для фармацевтической разработки таблеток тиоктовой кислоты на предприятиях фармацевтической промышленности.Текст. В обзоре рассмотрены физико-химические свойства фармацевтической субстанции тиоктовой кислоты, особенности ее фармацевтикотехнологических свойств, совместимость со вспомогательными веществами. В технологии таблеток тиоктовой кислоты применяют методы прямого прессования и прессования с предварительной влажной грануляцией, в том числе с использованием органических растворителей. Для повышения фотостабильности таблетки тиоктовой кислоты покрывают оболочкой. Представлена информация о вспомогательных веществах в составе таблеток-ядер и пленочной оболочки таблеток тиоктовой кислоты, зарегистрированных в России. Изложены проблемы таблетирования тиоктовой кислоты: спекание гранулята в процессе сушки, налипание таблетируемой массы на пресс-инструмент и обусловленные этим неровности поверхности таблеток. Рассмотрены пути оптимизации процесса таблетирования тиоктовой кислоты использованием различных композиций вспомогательных веществ, улучшением сыпучести фармацевтической субстанции как при ее синтезе, так и в результате технологической обработки, выбором оптимальных режимов гранулирования, сушки, прессования.Заключение. В результате анализа литературных данных были выявлены особенности технологии получения таблеток тиоктовой кислоты, которые обусловлены ее высоким содержанием в таблетках (до 600 мг), необходимостью использования минимального количества вспомогательных веществ (от 27 до 51 %), плохой сыпучестью, низкой температурой плавления фармацевтической субстанции. Улучшение прессуемости и предотвращение налипания возможно обеспечить использованием фармацевтической субстанции тиоктовой кислоты определенного гранулометрического состава, вспомогательных веществ основной природы и высоким содержанием скользящих веществ (до 6 %). Выявленные особенности следует учитывать при фармацевтической разработке таблеток тиоктовой кислоты.

Introduction. Thioctic (α-lipoic) acid is an endogenous antioxidant and is used for liver diseases, poisoning with salts of heavy metals, hyperlipidemia, atherosclerotic heart disease, neuropathy, insulin-resistant forms of diabetes mellitus, etc. technologies for producing tableted medicinal preparations of thioctic acid, necessary for the pharmaceutical development of thioctic acid tablets at pharmaceutical industry enterprises.Text. The review considers the physicochemical properties of the pharmaceutical substance thioctic acid, the features of its pharmaceutical and technological properties, and compatibility with excipients. In the technology of thioctic acid tablets, methods of direct compression and compression with preliminary wet granulation, including those using organic solvents, are used. To increase photostability, thioctic acid tablets are coated. Information on excipients in the composition of core tablets and film coat of thioctic acid tablets registered in Russia is presented. The problems of tabletting thioctic acid are described: sintering of the granulate during the drying process, adhesion of the tabletting mass to the pressing tool and the resulting unevenness of the tablet surface. The ways of optimizing the tabletting process of thioctic acid using various compositions of excipients, improving the flowability of a pharmaceutical substance both during its synthesis and as a result of technological processing, choosing the optimal modes of granulation, drying, pressing are considered.Conclusion. As a result of the analysis of the literature data, the features of the technology for producing thioctic acid tablets were revealed, which are due to the high content of the pharmaceutical substance in tablets (up to 600 mg), the need to use a minimum amount of excipients (from 27 to 51 %), poor flowability, and low melting point of the pharmaceutical substance. Improvement of compressibility and prevention of adhesion can be achieved by using the pharmaceutical substance thioctic acid of a certain granulometric composition, auxiliary substances of the basic nature and a high content of glidants (up to 6 %). The identified manufacturing features should be taken into account in the pharmaceutical development of thioctic acid tablets.

тиоктовая кислоталипоевая кислотатаблеткисоставтехнологияthioctic acidlipoic acidtabletscompositiontechnologyReferencesАрхипов В. В., Городецкая Г. И., Журавлева М. В., Кукес В. Г., Прокофьев А. Б., Родина Т. А., Сереброва С. Ю., Соколов А. В., Ших Е. В., Абросимов А. Г. Влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопасность препаратов тиоктовой кислоты. РМЖ. 2016;24(26):1788–1794.Arkhipov V. V., Gorodetskaya G. I., Zhuravleva M. V., Kukes V. G., Prokof’ev A. B., Rodina T. A., Serebrova S. Yu., Sokolov A. V., Shikh E. V., Abrosimov A. G. Vliyanie vspomogatel'nykh veshchestv na effektivnost' i bezopasnost' preparatov tioktovoy kisloty [The influence of excipients on the efficacy and safety of thioctic acid preparations]. RMZh. 2016;24(26):1788–1794. (In Russ.)Шавловская О. А. Эффективность тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты в терапии диабетической полинейропатии. Эффективная фармакотерапия. 2016;12:8–14.Shavlovskaya O. A. Efficacy of thioctic (alpha-lipoic) acid in treatment of diabetic polyneuropathy. Effektivnaya farmakoterapiya. 2016;12:8–14. (In Russ.)Корпачев В. В., Борщевская М. И. Лекарственные формы тиоктовой кислоты. Проблеми ендокринної патології. 2006;1:74–86.Korpachev, V. V., Borshchevskaya M. I. Lekarstvennye formy tioktovoy kisloty [Dosage forms of thioctic acid]. Problemi endokrinnoї patologії = Problems of endocrine pathology. 2006;1:74–86. (In Ukr.)Konrad D. Utilization of the insulin-signaling network in the metabolic actions of alpha-lipoic acid-reduction or oxidation? Antioxid Redox Signal. 2005;7(7–8):1032–1039.Konrad D. Utilization of the insulin-signaling network in the metabolic actions of alpha-lipoic acid-reduction or oxidation? Antioxid Redox Signal. 2005;7(7–8):1032–1039.Кураева Т. Л., Светлова Г. Н., Ходжимирян Н. Л., Петеркова В. А. Тиоктацид БВ – таблетированная форма тиоктовой кислоты второго поколения в лечении периферической диабетической полинейропатии у детей и подростков. Фарматека. 2006;5(120):139–144.Kuraeva T. L., Svetlova G. N., Khodzhimiryan N. L., Peterkova V. A. Tioktatsid BV – tabletirovannaya forma tioktovoy kisloty vtorogo pokoleniya v lechenii perifericheskoy diabeticheskoy polineyropatii u detey i podrostkov [Thioctacid BV is a second-generation tablet form of thioctic acid in the treatment of peripheral diabetic polyneuropathy in children and adolescents]. Farmateka. 2006;5(120):139–144. (In Russ.)Белоусов Ю. Б., Афанасьева Е. В., Белоусов Д. Ю., Зырянов С. К. Применение тиоктовой кислоты в терапии диабетической полиневропатии. Качественная клиническая практика. 2011;1:85–91.Belousov Yu. B., Afanas’eva E. V., Belousov D. Yu., Zyryanov S. K. Primenenie tioktovoy kisloty v terapii diabeticheskoy polinevropatii [The use of thioctic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy]. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2011;1:85–91. (In Russ.)Раднаева С. Э., Мацкевич И. В., Ухакшинова Е. М. Фармацевтическая отрасль в России: анализ и экономические аспекты развития. Вестник Бурятского государственного университета. Экономика и менеджмент. 2020;3:31–40.Radnaeva S. E., Matskevich I. V., Ukhakshinova E. M. Pharmaceutical industry in Russia: analysis and economic aspects of development. Vestnik Buryatskogo gosudarstvennogo universiteta. Ekonomika i menedzhment = BSU bulletin. Economics and management. 2020;3:31–40. (In Russ.)British Pharmacopoeia. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA). London: Thioctic Acid; 2013. P. 1648.British Pharmacopoeia. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA). London: Thioctic Acid; 2013. P. 1648.European Pharmacopoeia 7.0. EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare) Council of Europe. Strasbourg: Thioctic Acid; 2010.European Pharmacopoeia 7.0. EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare) Council of Europe. Strasbourg: Thioctic Acid; 2010.Данилов А. Б., Пилипович А. А. Тиоктовая кислота: современная терапия диабетической полиневропатиии. Эффективная фармакотерапия. 2017;29:14–20.Danilov A. B., Pilipovich A. A. Thioctic acid: a modern treatment of diabetic polyneuropathy. Effektivnaya farmakoterapiya. 2017;29:14–20. (In Russ.)Racz C.-P., Santa S., Tomoaia-Cotisel M., Borodi G., Kacso I., Pirnau A., Bratu I. Inclusion of a-lipoic acid in b-cyclodextrin. Physical–chemical and structural characterization. Journal of inclusion phenomena and macrocyclic chemistry. June 2013;76:193–199.Racz C.-P., Santa S., Tomoaia-Cotisel M., Borodi G., Kacso I., Pirnau A., Bratu I. Inclusion of a-lipoic acid in b-cyclodextrin. Physical–chemical and structural characterization. Journal of inclusion phenomena and macrocyclic chemistry. June 2013;76:193–199.Ikuta N., Okamoto H., Furune T., Uekaji Yu., Terao K., Uchida R., Iwamoto K., Miyajima A., Hirota T., Sakamoto N., Yan B. Academic Editor Bioavailability of an R-α-Lipoic Acid/γ-Cyclodextrin Complex in Healthy Volunteers. Int J Mol Sci. 2016;17(6):949. DOI: 10.3390/ijms17060949.Ikuta N., Okamoto H., Furune T., Uekaji Yu., Terao K., Uchida R., Iwamoto K., Miyajima A., Hirota T., Sakamoto N., Yan B. Academic Editor Bioavailability of an R-α-Lipoic Acid/γ-Cyclodextrin Complex in Healthy Volunteers. Int J Mol Sci. 2016;17(6):949. DOI: 10.3390/ijms17060949.Городецкая Г. И., Архипов В. В., Журавлева М. В., Кукес В. Г., Прокофьев А. Б., Родина Т. А., Сереброва С. Ю., Соколов А. В., Ших Е. В. Взаимозаменяемость препаратов тиоктовой кислоты. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;9(3):357–364. Доступно по: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=10251. Ссылка активна на 20.02.2020.Gorodetskaya G. I., Arkhipov V. V., Zhuravleva M. V., Kukes V. G., Prokofiev A. B., Rodina T. A., Serebrova S. Yu., Sokolov A. V., Shikh E. V. The interchangeability of levotheroxine sodium tablets. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy. 2016;9(3):357–364. (In Russ.)Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по: http://www.grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 21.02.2020.Gosudarstvennyy reestr lekarstvennykh sredstv [State Register of medicines of Russia]. Available at: http://www.grls.rosminzdrav.ru. Accessed 21.02.2020. (In Russ.)Meyer K., Zimmermann I. Effect of glidants in binary powder mixtures. Powder Technology. 2004;139:40–54.Meyer K., Zimmermann I. Effect of glidants in binary powder mixtures. Powder Technology. 2004;139:40–54.Zimmermann I., Eber M., Meyer K. Nanomaterials as flow regulators in dry powders. Zeitschriftfür Physikalische Chemie. 2004;218(1):51–102.Zimmermann I., Eber M., Meyer K. Nanomaterials as flow regulators in dry powders. Zeitschriftfür Physikalische Chemie. 2004;218(1):51–102.Ohta K. M., Fuji M., Chikazawa M. Effect of geometric structure of flow promoting agents on the flow properties of pharmaceutical powder mixtures. Pharmaceutical Research. 2003;20(5):804–809.Ohta K. M., Fuji M., Chikazawa M. Effect of geometric structure of flow promoting agents on the flow properties of pharmaceutical powder mixtures. Pharmaceutical Research. 2003;20(5):804–809.York P. Application of powder failure testing equipment in assessing effect of glidants on flowability of cohesive pharmaceutical powders. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1975;64(7):1216–1221.York P. Application of powder failure testing equipment in assessing effect of glidants on flowability of cohesive pharmaceutical powders. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1975;64(7):1216–1221.List P. H., Müller B. W. FST complex III. Mechanism of action of flowregulating agents. Pharmazeutische Industrie. 1972;43(12):963–997.List P. H., Müller B. W. FST complex III. Mechanism of action of flowregulating agents. Pharmazeutische Industrie. 1972;43(12):963–997.Фармакопея США. USP 29. Национальный формуляр. NF 24. В 2 томах. М: ГЭОТАР-Медиа; 2009. Т. 2. 1800 с.United States Pharmacopoeia. USP 29. National Form. NF 24. In 2 volumes. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. V. 2. 1800 p. (In Russ.)Sarlikiotis W., Hettche H. Tablets containing thioctic acid with a specified size Patent GR 3033728. 31.10.2000.Sarlikiotis W., Hettche H. Tablets containing thioctic acid with a specified size Patent GR 3033728. 31.10.2000.Bauer K. H. Production of solid thioctic acid formulations comprises dry granulation or direct tabletting of active agent with adjuvants Patent DE 19938098. 15.02.2001 г.Bauer K. H. Production of solid thioctic acid formulations comprises dry granulation or direct tabletting of active agent with adjuvants Patent DE 19938098. 15.02.2001 г.European Patent Office Database. Available at: https://www.epo.org/searching-for-patents/technical/espacenet.html.European Patent Office Database. Available at: https://www.epo.org/searching-for-patents/technical/espacenet.html.Электронная платная база Федерального института промышленной собственности. Доступно по: https://www1.fips.ru/Electronic toll base of the Federal Institute of Industrial Property. Available at: https://www1.fips.ru/ (In Russ.)Betge K., Klostermann K., Meller R., Zator G. Способ получения сыпучей r,s-тиоктовой кислоты, r,s-тиоктовая кислота и ее применение. Патент RU 2159240 от 20.11.2000 г.Betge K., Klostermann K., Meller R., Zator G. Sposob polucheniya sypuchey r,s-tioktovoy kisloty, r,s-tioktovaya kislota i ee primenenie [Method for obtaining bulk r, s-thioktic acid, r, s-thioktic acid]. Patent RU 2159240, 20.11.2000. (In Russ.)Klatt M. J., Nibel M., Paust J., Riger J. Кристаллическая модификация r- или s- липоевой кислоты и способ получения кристаллической липоевой кислоты. Патент RU 2226528 от 10.04.2004 г.Klatt M. .J., Nibel M., Paust J., Riger J. Kristallicheskaya modifikatsiya r- ili s-lipoevoy kisloty i sposob polucheniya kristallicheskoy lipoevoy kisloty [Crystalline modification of r- or s-lipoic acid and method for preparing crystalline lipoic acid]. Patent RU 2226528, 10.04.2004.Hornberger J. C. Alpha-lipoic acid process. Patent US 2877235, 10.03.1959.Hornberger J. C. Alpha-lipoic acid process. Patent US 2877235, 10.03.1959.Laban G., Meisel P., Muller G. Method for producing thioctic acid. Patent US 2005107620, 19.05.2005.Laban G., Meisel P., Muller G. Method for producing thioctic acid. Patent US 2005107620, 19.05.2005.Клыгина О. Ю., Полунина Е. Е., Шиляева С. В. Состав и способ получения твердой лекарственной формы тиоктовой кислоты. Патент RU 2448699 от 27.04.2012 г.Klygina O. J., Polunina E. E., Shiljaeva S. V. Sostav i sposob polucheniya tverdoy lekarstvennoy formy tioktovoy kisloty [Formulation and method for preparing solid dosage form of thioctic acid Patent RU 2448699, 27.04.2012. (In Russ.)Zhang M. Z. Coated thioctic acid tablet for treating and controlling diabetic neural lesion. Patent CN 1739501, 01.03.2006.Zhang M. Z. Coated thioctic acid tablet for treating and controlling diabetic neural lesion. Patent CN 1739501, 01.03.2006.Hettche H., Sarlikiotis W. Tablets containing thioctic acid and at least one basic component Patent DE 4317646, 01.12.1994.Hettche H., Sarlikiotis W. Tablets containing thioctic acid and at least one basic component Patent DE 4317646, 01.12.1994.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.