pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-2-25-31pharmjournal-894Research ArticleПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВRESEARCH AND DEVELOPMENT OF NEW DRUG PRODUCTSЦеленаправленный синтез и анализ биологически активных азометиновых производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамидаTargeted Synthesis and Analysis of Biologically Active Azomethine Derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamidehttps://orcid.org/0000-0001-8207-2953ЧиряпкинА. С.ChiriapkinA. S.

Чиряпкин Алексей Сергеевич

357532, г. Пятигорск-32, пр. Калинина, д. 11

Аlexey S. Chiriapkin

11, Kalinina av., Pyatigorsk-32, 357532

alexey.chiriapkin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1333-3472КодонидиИ. П.KodonidiI. P.

357532, г. Пятигорск-32, пр. Калинина, д. 11

Ivan P. Kodonidi

11, Kalinina av., Pyatigorsk-32, 357532

https://orcid.org/0000-0002-4406-7165ЛарскийМ. В.LarskyM. V.

357532, г. Пятигорск-32, пр. Калинина, д. 11

Mikhail V. Larsky

11, Kalinina av., Pyatigorsk-32, 357532

Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПМФИ, филиал ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России)Pyatigorsk Medical Pharmaceutical Institute – branch of Volgograd State Medical University2021310520211022531Copyright © Чиряпкин А.С., Кодониди И.П., Ларский М.В., 20212021Чиряпкин А.С., Кодониди И.П., Ларский М.В.Chiriapkin A.S., Kodonidi I.P., Larsky M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/894

Введение. Азометиновые производные 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида являются ациклическими предшественниками биологически активных соединений (БАС) производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензотеофено[2,3-d]пиримидин-4-она. В литературе приведены примеры этих групп соединений, обладающих различными фармакологическими свойствами, однако главным образом описано их цитостатическое действие. Эти данные и препаративная доступность позволяют судить о перспективности дальнейшего изучения и молекулярного конструирования в ряду азометиновых производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида. Оптимизация методов синтеза и анализа веществ данного ряда, а также выявление закономерностей «структураактивность» представляют значительный интерес для медицинской химии и фармацевтической науки. Полученные соединения-лидеры позволят в дальнейшем разработать лабораторный регламент синтеза активной фармацевтической субстанции.Цель. Осуществить прогноз и оптимизировать методику синтеза и анализа высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) фармакологически активных азометиновых производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида.Материалы и методы. Прогноз биологической активности осуществлялся посредством веб-ресурса PASS Online. Синтез целевых азометинов проводился взаимодействием ароматических альдегидов с 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамидом в среде этанола. Контроль прохождения реакции проводили методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Определение родственных примесей осуществлялось методом ВЭЖХ. Анализ проводился в условиях изократического элюирования подвижной фазой ацетонитрил – вода (70:30).Результаты и обсуждение. Прогноз биологической активности позволил предположить проявление цитостатической, противотуберкулезной и противовоспалительной активности у целевых азометинов. Анализ реакционной способности выявил влияние заместителей, содержащихся в ароматическом ядре альдегидов, на полноту прохождения реакции конденсации. Спектральные характеристики однозначно подтвердили строение продуктов, а результаты ВЭЖХ показали чистоту полученных веществ, которая составляет более 96 %.Заключение. В результате проведенных исследований было обосновано строение перспективных азометиновых производных 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида, оптимизирована их методика синтеза и анализа посредством ВЭЖХ. Результаты исследований позволят в дальнейшем выявить соединения-лидеры с заданными фармакологическими свойствами и использовать полученные закономерности «структура-активность» в дальнейшем молекулярном конструировании БАС.

Introduction. Azomethine derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide are acyclic precursors of biologically active compounds derived from 5,6,7,8-tetrahydro-3H-benzoteopheno[2,3-d]pyrimidine-4-one. Examples of these groups of compounds with different pharmacological properties are given in the literature, but their cytostatic effect is mainly described. These data and the preparative availability allow us to judge the prospects for further study and molecular design in a number of azomethine derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide. Optimization of methods for the synthesis and analysis of substances of this series and the identification of structure-activity relationship are of considerable interest for medical chemistry and pharmaceutical science. The resulting leading compounds will allow us to further develop laboratory requirements for the synthesis of an active pharmaceutical substance.Aim. To make a predict, optimize the synthesis conditions and develop a method for high performance liquid chromatography (HPLC) analysis of pharmacologically active azomethine derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide.Materials and methods. The prediction of biological activity was carried out through the web resource PASS Online. The synthesis of the target azomethines was carried out by the interaction of aromatic aldehydes with 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide in an ethanol. The reaction was monitored by thin-layer chromatography (TLC). The determination of related impurities was done by HPLC. The analysis was carried out under the conditions of isocratic elution with a mobile phase of acetonitrile – water (70:30).Results and discussion. The results of the prediction of the biological activity of the constructed structures suggest the manifestation of cytostatic, antitubercular and anti-inflammatory activity characteristic of all target azomethines. The analysis of the reactivity revealed the influence of substituents of aldehydes contained in the aromatic core on the completeness of the condensation reaction. The spectral characteristics clearly confirmed the structure of the products, and the HPLC results showed the purity of the obtained substances, which is more than 95 %.Conclusion. As a result of the conducted studies, the structure of promising azomethine derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide was justified and the method of their synthesis and analysis by HPLC was optimized. In the future, the results of the research will allow us to identify the leading compounds with the specified pharmacological properties.

азометины2-амино-4567-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамидмолекулярное конструированиеPASSсинтез азометиновреакция присоединения – отщепленияВЭЖХazomethines2-amino-4567-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamidemolecular designPASSsynthesis of azomethinesaddition – elimination reactionHPLCИсследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-315-90060.The reported study was funded by RFBR, project number 20-315-90060.ReferencesDzhavakhishvili S. G., Gorobets N. Yu., Musatov V. I., Desenko S. M., Paponov B. V. Three possible products from the reactions of gewald’s amide with aromatic aldehydes. Journal of Heterocyclic Chemistry. 2008;45(2):573–577. DOI: 10.1002/jhet.5570450243.Dzhavakhishvili S. G., Gorobets N. Yu., Musatov V. I., Desenko S. M., Paponov B. V. Three possible products from the reactions of gewald’s amide with aromatic aldehydes. Journal of Heterocyclic Chemistry. 2008;45(2):573–577. DOI: 10.1002/jhet.5570450243.Amawi H., Hussein N., Boddu S. H. S., Karthikeyan C., Williams F. E., Ashby C. R., Raman D., Trivedi P., Tiwari A. K. Novel Thienopyrimidine Derivative, RP-010, Induces β-Catenin Fragmentation and Is Efficacious against Prostate Cancer Cells. Cancers. 2019;11(5):711. DOI: 10.3390/cancers11050711.Amawi H., Hussein N., Boddu S. H. S., Karthikeyan C., Williams F. E., Ashby C. R., Raman D., Trivedi P., Tiwari A. K. Novel Thienopyrimidine Derivative, RP-010, Induces β-Catenin Fragmentation and Is Efficacious against Prostate Cancer Cells. Cancers. 2019;11(5):711. DOI: 10.3390/cancers11050711.Wang Y. D., Johnson S., Powell D., McGinnis J. P., Miranda M., Rabindran S. K. Inhibition of tumor cell proliferation by thieno[2,3-d]pyrimidin-4(1h)-one-based analogs. Bioorganic and medicinal chemistry letters. 2005;15(16):3763–3766. DOI: 10.1016/j.bmcl.2005.05.127.Wang Y. D., Johnson S., Powell D., McGinnis J. P., Miranda M., Rabindran S. K. Inhibition of tumor cell proliferation by thieno[2,3-d]pyrimidin-4(1h)-one-based analogs. Bioorganic and medicinal chemistry letters. 2005;15(16):3763–3766. DOI: 10.1016/j.bmcl.2005.05.127.Zhang Y., Luo L., Han C., Lv H., Chen D., Shen G., Wu K., Pan S., Ye F. Design, Synthesis, and Biological Activity of Tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine Derivatives as Anti-Inflammatory Agents. Molecules. 2017;22(11):1960. DOI: 10.3390/molecules22111960.Zhang Y., Luo L., Han C., Lv H., Chen D., Shen G., Wu K., Pan S., Ye F. Design, Synthesis, and Biological Activity of Tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine Derivatives as Anti-Inflammatory Agents. Molecules. 2017;22(11):1960. DOI: 10.3390/molecules22111960.Ouyang L., Zhang L., Liu J., Fu L., Yao D., Zhao Y., Zhang S., Wang G., He G., Liu B. Discovery of a small-molecule bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitor that induces AMP-activated protein kinase-modulated autophagy-associated cell death in breast cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2017;60(24);9990–10012. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00275.Ouyang L., Zhang L., Liu J., Fu L., Yao D., Zhao Y., Zhang S., Wang G., He G., Liu B. Discovery of a small-molecule bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibitor that induces AMP-activated protein kinase-modulated autophagy-associated cell death in breast cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2017;60(24);9990–10012. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00275.Missio A., Bacher G., Koul A., Choidas A., inventors; Axxima Pharmaceuticals AG., assignee. 4,5,6,7-Tretrahydrobenzo[B] thiophene derivatives and methods for medical intervention against mycrobacterial infections. United States patent US 20090018149. 2009 Jan 15.Missio A., Bacher G., Koul A., Choidas A., inventors; Axxima Pharmaceuticals AG., assignee. 4,5,6,7-Tretrahydrobenzo[B] thiophene derivatives and methods for medical intervention against mycrobacterial infections. United States patent US 20090018149. 2009 Jan 15.Zhu W., Chen H., Wang Y., Wang J., Peng X., Chen X., Gao Y., Li C., He Y., Ai J., Geng M., Zheng M., Liu H. Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Novel Multisubstituted Pyridin-3-amine Derivatives as Multitargeted Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2017;60(14):6018–6035. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00076.Zhu W., Chen H., Wang Y., Wang J., Peng X., Chen X., Gao Y., Li C., He Y., Ai J., Geng M., Zheng M., Liu H. Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Novel Multisubstituted Pyridin-3-amine Derivatives as Multitargeted Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Medicinal Chemistry. 2017;60(14):6018–6035. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00076.El-Sharief A. M. Sh., Micky J. A. A., Shmeiss N. A. M. M., El-Gharieb G. Synthesis and Reactions of Some Tetrahydrobenzothieno[2,3-d]Pyrimidine Derivatives with Biological Interest. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2003;178(3):439–451. DOI: 10.1080/10426500307912.El-Sharief A. M. Sh., Micky J. A. A., Shmeiss N. A. M. M., El-Gharieb G. Synthesis and Reactions of Some Tetrahydrobenzothieno[2,3-d]Pyrimidine Derivatives with Biological Interest. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. 2003;178(3):439–451. DOI: 10.1080/10426500307912.Ghayour F., Reza M., Shafiee M., Ghashang M. ZnO-CeO2 nanocomposite: efficient catalyst for the preparation of thieno[2,3-d] pyrimidin-4(3H)-one derivatives. Main Group Metal Chemistry. 2018;41(1–2):21–26. DOI: 10.1515/mgmc-2017-0038.Ghayour F., Reza M., Shafiee M., Ghashang M. ZnO-CeO2 nanocomposite: efficient catalyst for the preparation of thieno[2,3-d] pyrimidin-4(3H)-one derivatives. Main Group Metal Chemistry. 2018;41(1–2):21–26. DOI: 10.1515/mgmc-2017-0038.Филимонов Д. А., Дружиловский Д. С., Лагунин А. А., Глориозова Т. А., Рудик А. В., Дмитриев А. В., Погодин П. В., Поройков В. В. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения. Биомедицинская химия: исследования и методы. 2018;1(1):e00004. DOI: 10.18097/bmcrm00004.Filimonov D. A., Druzhilovskiy D. S., Lagunin A. A., Gloriozova T. A., Rudik A. V., Dmitriev A. V., Pogodin P. V., Poroikov V. V. Computer-aided prediction of biological activity spectra for chemical compounds: opportunities and limitations. Biomedical Chemistry: Research and Methods. 2018;1(1):e00004. (In Russ.) DOI: 10.18097/bmcrm00004.Leung-Toung R., Zhao Ya., Li W., Tam T., Karimian K., Spino M. Thiol Proteases: Inhibitors and Potential Therapeutic Targets. Current Medicinal Chemistry. 2006;13(5):547–581. DOI: 10.2174/092986706776055733.Leung-Toung R., Zhao Ya., Li W., Tam T., Karimian K., Spino M. Thiol Proteases: Inhibitors and Potential Therapeutic Targets. Current Medicinal Chemistry. 2006;13(5):547–581. DOI: 10.2174/092986706776055733.Liu T., Liu P. Y., Marshall G. M. The Critical Role of the Class III Histone Deacetylase SIRT1 in Cancer. Cancer Research. 2009;69(5):1702–1705. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3365.Liu T., Liu P. Y., Marshall G. M. The Critical Role of the Class III Histone Deacetylase SIRT1 in Cancer. Cancer Research. 2009;69(5):1702–1705. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3365.Song K.-A., Hosono Ya., Turner C., Jacob S., Lochmann T. L., Murakami Y., Patel N. U., Ham J., Hu B., Powell K. M., Coon C. M., Windle B. E., Oya Y., Koblinski J. E., Harada H., Leverson J. D., Souers A. J., Hata A. N., Boikos S., Yatabe Ya., Ebi H., Faber A. C. Increased Synthesis of MCL-1 Protein Underlies Initial Survival of EGFR-Mutant Lung Cancer to EGFR Inhibitors and Provides a Novel Drug Target. Clinical Cancer Research. 2018;24(22):5658–5672. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0304.Song K.-A., Hosono Ya., Turner C., Jacob S., Lochmann T. L., Murakami Y., Patel N. U., Ham J., Hu B., Powell K. M., Coon C. M., Windle B. E., Oya Y., Koblinski J. E., Harada H., Leverson J. D., Souers A. J., Hata A. N., Boikos S., Yatabe Ya., Ebi H., Faber A. C. Increased Synthesis of MCL-1 Protein Underlies Initial Survival of EGFR-Mutant Lung Cancer to EGFR Inhibitors and Provides a Novel Drug Target. Clinical Cancer Research. 2018;24(22):5658–5672. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0304.Государственная фармакопея Российской Федерации. 14-е изд. Т. I. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2018. С. 845–872. Доступно по: http://resource.rucml.ru/feml/pharmacopia/14_1/HTML/index.html. Ссылка активна на 20.02.2021.Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii [State Pharmacopeia of Russian Federation]. XIV edition. V. I. Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii; 2018. P. 845–872. Available at: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php. Accessed: 20.02.2021. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.