pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-4-28-35pharmjournal-923Research ArticleПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВRESEARCH AND DEVELOPMENT OF NEW DRUG PRODUCTSИзучение физико-химических свойств субстанции этравиринаStudy of the physicochemical properties of the etravirine substancehttps://orcid.org/0000-0002-1852-7615ЗолотовС. АZolotovS. A.

Сергей Анатольевич Золотов

109316, Москва, Волгоградский проспект, д. 42, корп. 24

Sergey A. Zolotov

42/24, Volgogradskiy avenue, Moscow, 109316

duim50@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2538-5544ПономаревЕ. С.PonomarevE. S.

Пономарев Евгений Сергеевич

109316, Москва, Волгоградский проспект, д. 42, корп. 24

Evgenii S. Ponomarev

42/24, Volgogradskiy avenue, Moscow, 109316

eugene.s.ponomarev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8101-0758ДаинИ. А.DainI. A.

Игорь Александрович Даин

109316, Москва, Волгоградский проспект, д. 42, корп. 24

Igor A. Dain

42/24, Volgogradskiy avenue, Moscow, 109316

angrenost@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4307-8791ДеминаН. Б.DeminaN. B.

Наталья Борисовна Демина

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Natalia B. Demina

8/2, Trubetskaya str., Mosoow, 119991

nbd217@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2854-1653ЗолотоваА. С.ZolotovaA. S.

Анна Сергеевна Золотова

109316, Москва, Волгоградский проспект, д. 42, корп. 24

Anna S. Zolotova

42/24, Volgogradskiy avenue, Moscow, 109316

max_in_a@mail.ruАМЕДАРТ, ОООAMEDART, LLCФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)I.M. Sechenov First MSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)2021231120211042835Copyright © Золотов С.А., Пономарев Е.С., Даин И.А., Демина Н.Б., Золотова А.С., 20212021Золотов С.А., Пономарев Е.С., Даин И.А., Демина Н.Б., Золотова А.С.Zolotov S.A., Ponomarev E.S., Dain I.A., Demina N.B., Zolotova A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/923Введение

Введение. «Этравирин» является одним из востребованных антиретровирусных препаратов, однако его физико-химические свойства недостаточно описаны в научных публикациях. Подробная информация о свойствах субстанции необходима как для организации синтеза, так и для обоснования лекарственной формы и технологии ее получения, а также для выявления узких мест и критических параметров, влияющих на качество готового продукта.

Цель

Цель. Изучение физико-химических свойств этравирина для моделирования дизайна исследований по созданию инновационной лекарственной формы.

Материалы и методы

Материалы и методы. Этравирин (MSN Life Sciences Pvt. Ltd., Hetero Labs Ltd.). Температуру плавления определяли капиллярным методом. Образцы этравирина изучали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), рентгеновской порошковой дифрактометрии, ИК- и ЯМР-спектроскопии. Размер частиц определяли с помощью лазерной дифракция света. Форму и размер кристаллов определяли с применением просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Концентрацию этравирина в водных средах определяли c использованием метода ВЭЖХ при помощи флуориметрического детектора. Концентрацию этравирина в органических растворителях определяли спектрофотометрически.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. При помощи рентгеновской порошковой дифрактометрии и спектрометрии в ИК-области установлено, что исследованные субстанции представляют собой одну и ту же полиморфную модификацию. Температура плавления этравирина находится в диапазоне от 259 до 263 °С. Плавление сопровождается разложением. Субстанция практически нерастворима в водных средах при значениях рН в диапазоне от 1,2 до 6,8, растворима в некоторых органических растворителях, легко растворима в диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране, N,N-диметилформамиде и N,N-диметилацетамиде. Коэффициент распределения в системе растворителей «октанол-1/ фосфатный буферный раствор рН 6,8» составил 5,22. Экспериментально показано, что субстанция этравирина - липофильная. Было установлено, что этравирин является высококристаллическим веществом и представляет собой кристаллы, имеющие форму вытянутых игольчатых призм.

Заключение

Заключение. Этравирин - липофильная, практически нерастворимая в водных растворах, растворимая в ряде органических растворителей субстанция. Изученные субстанции оказались одной полиморфной модификацией. Так как плавление субстанции сопровождается разложением, следует избегать процессов технологической обработки при высоких температурах.

Introduction

Introduction. Etravirine, being one of the most popular antiretroviral drugs, doesn't have its physicochemical properties sufficiently described in scientific publications. Detailed information on the substance properties is necessary both for organizing the synthesis and for justifying the dosage form and technology for its production, as well as for identifying bottlenecks and critical parameters that affect the quality of the finished product.

Aim

Aim. Study the etravirine physicochemical properties to model the design of studies to create an innovative dosage form

Materials and methods

Materials and methods. Etravirine (MSN Life Sciences Pvt. Ltd., Hetero Labs Ltd.). The melting point was determined by the capillary method. Etravirine samples were studied via differential scanning calorimetry (DSC), X-ray powder diffractometry, IR and NMR spectroscopy. Particle size was determined using laser diffraction analysis. The shape and size of the crystals were determined with the help of transmission electron microscopy (TEM). The concentration of etravirine in aqueous media was determined using the HPLC method with a fluorescence detector. The concentration of etravirine in organic solvents was determined spectrophotometrically.

Results and discussion

Results and discussion. The X-ray powder diffractometry and IR spectroscopy helped to determine the fact that the studied substances represent the same polymorphic modification. The melting point of etravirine ranges from 259 to 263 °C. Melting is accompanied by decomposition. The substance is practically insoluble in aqueous media at pH values in the range from 1.2 to 6.8, soluble in some organic solvents, readily soluble in dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide. The distribution coefficient in the "1-octanol/phosphate buffer solution pH 6.8" solvent system was 5.22. The experiment showed that the etravirine substance is lipophilic. Etravirine is found to be a highly crystalline substance and represents needle-shape prismatic crystals.

Conclusion

Conclusion. Etravirine is a lipophilic substance, practically insoluble in aqueous solutions, soluble in a number of organic solvents. The studied substances turned out to be the same polymorphic modification. Since the melting of the substance is accompanied by decomposition, high temperatures processes should be avoided.

Conflict of interest

Conflict of interest. The authors declare that they have no obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

этравиринрастворимостьтемпература плавленияпросвечивающая электронная микроскопиялазерная дифракции светарентгеновская порошковая дифрактометрияИК-спектроскопияЯМР-спектроскопияetravirinesolubilitymelting pointtransmission electron microscopylaser diffraction analysisX-ray powder diffractometryIR spectroscopyNMR spectroscopyReferencesCommittee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report for Intellence. London: European Medicines Agency; 2008. 52 p.Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report for Intellence. London: European Medicines Agency; 2008. 52 p.Havens J. P., Podany A. T., Scarsi K. K., Fletcher C. V. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of etravirine: an updated review. Clinical Pharmacokinetics. 2020;59(2):137-154. DOI: 10.1007/s40262-019-00830-9.Havens J. P., Podany A. T., Scarsi K. K., Fletcher C. V. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of etravirine: an updated review. Clinical Pharmacokinetics. 2020;59(2):137-154. DOI: 10.1007/s40262-019-00830-9.Kiekens F. R. I., Voorspoels J. F. M., Baert L. E. C., inventors; Janssen Sciences Ireland UC, assignee. Process for preparing spray dried formulations of 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitrile. United States patent US9603803B2.2017 Mar 16.Kiekens F. R. I., Voorspoels J. F. M., Baert L. E. C., inventors; Janssen Sciences Ireland UC, assignee. Process for preparing spray dried formulations of 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitrile. United States patent US9603803B2. 2017 Mar 16.Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the manufacturing methods of solid dispersion technology for improving the solubility of poorly water-soluble drugs and application to anticancer drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the manufacturing methods of solid dispersion technology for improving the solubility of poorly water-soluble drugs and application to anticancer drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.Huang S., O'Donnell K. P., de Vaux S. M. D., O'Brien J., Stutzman J., Williams R. O. Processing thermally labile drugs by hot-melt extrusion: The lesson with gliclazide. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2017;119:56-67. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.05.014.Huang S., O'Donnell K. P., de Vaux S. M. D., O'Brien J., Stutzman J., Williams R. O. Processing thermally labile drugs by hot-melt extrusion: The lesson with gliclazide. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2017;119:56-67. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.05.014.Rajput L., Sanphui P., Desiraju G. R. New solid forms of the anti-HIV drug etravirine: salts, cocrystals, and solubility. Crystal Growth & Design. 2013;13(8):3681-3690. DOI: 10.1021/cg4007058.Rajput L., Sanphui P., Desiraju G. R. New solid forms of the anti-HIV drug etravirine: salts, cocrystals, and solubility. Crystal Growth & Design. 2013;13(8):3681-3690. DOI: 10.1021/cg4007058.Bhatt-Mehta V., Hammoud H., Amidon G. L. A proposed pediatric biopharmaceutical classification system for medications for chronic diseases in children. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2020;152:105437. DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105437.Bhatt-Mehta V., Hammoud H., Amidon G. L. A proposed pediatric biopharmaceutical classification system for medications for chronic diseases in children. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2020;152:105437. DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105437.Nyamba I., Lechanteur A., Semde R., Evrard B. Physical formulation approaches for improving aqueous solubility and bioavailability of ellagic acid: A review. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2021;159:198-210. DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.11.004.Nyamba I., Lechanteur A., Semde R., Evrard B. Physical formulation approaches for improving aqueous solubility and bioavailability of ellagic acid: A review. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2021;159:198-210. DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.11.004.ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development. Step Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use_en-11.pdf. Accessed: 19.07.2021.ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development. Step 5. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use_en-11.pdf. Accessed: 19.07.2021.Золотов С. А., Демина Н. Б., Золотова А. С. Влияние водорастворимых полимеров фармацевтического качества на растворимость дарунавира и дарунавира этанолата. Химико-фармацевтический журнал. 2020;54(12):44-47. DOI: 10.30906/0023-1134-2020-54-12-44-47.Zolotov S. A., Demina N. B., Zolotova A. S. Influence of Water-Soluble Pharmaceutically Acceptable Polymers on the Solubility of Darunavir and Darunavir Ethanolate. Khimiko-far-matsevticheskiy zhurnal. 2020;54(12):44-47. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2020-54-12-44-47.Markovic M., Zur M., Ragatsky I., Cvijic S., Dahan A. BCS Class IV Oral Drugs and Absorption Windows: Regional-Dependent Intestinal Permeability of Furosemide. Pharmaceutics. 2020;12(12):1175. DOI: 10.3390/pharmaceutics12121175.Markovic M., Zur M., Ragatsky I., Cvijic S., Dahan A. BCS Class IV Oral Drugs and Absorption Windows: Regional-Dependent Intestinal Permeability of Furosemide. Pharmaceutics. 2020;12(12):1175. DOI: 10.3390/pharmaceutics12121175.Murakami T. Absorption sites of orally administered drugs in the small intestine. Expert opinion on drug discovery. 2017;12(12):1219-1232. DOI: 10.1080/17460441.2017.1378176.Murakami T. Absorption sites of orally administered drugs in the small intestine. Expert opinion on drug discovery. 2017;12(12):1219-1232. DOI: 10.1080/17460441.2017.1378176Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (ред. от 14.06.2018) «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Доступно по: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01418269/cncd_20072018_55. Ссылка активна на 19.07.2021.ReshenieSoveta Evraziyskoyekonomicheskoykomissiiot 03.11.2016 № 78 (red. ot 14.06.2018) "O Pravilakh registratsii i ekspertizy le-karstvennykh sredstv dlya meditsinskogo primeneniya" [Eurasian Economic Commission Council Resolution No. 78 of 03 November 2016 (amended of 14 June 2018) "On the rules of marketing authorization and assessment of medicinal products for human use"]. Available at: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01418269/cncd_20072018_55. Accessed: 19.07.2021. (In Russ.)Habyalimana V., Mbinze J. K., Yemoa A. L., Waffo C., Diallo T., Tshilombo N. K., Ntokamunda J.-L. K., Lebrun P., Hubert Ph., Marini R. D. Application of design space optimization strategy to the development of LC methods for simultaneous analysis of 18 antiretroviral medicines and 4 major excipients used in various pharmaceutical formulations. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2017;139:8-21. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.02.040.Habyalimana V., Mbinze J. K., Yemoa A. L., Waffo C., Diallo T., Tshilombo N. K., Ntokamunda J.-L. K., Lebrun P., Hubert Ph., Marini R. D. Application of design space optimization strategy to the development of LC methods for simultaneous analysis of 18 antiretroviral medicines and 4 major excipients used in various pharmaceutical formulations. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2017;139:8-21. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.02.040.Taylor K., Aulton M., editors. Aulton's Pharmaceutics. Amsterdam: Elsevier; 2017. 936 p.Taylor K., Aulton M., editors. Aulton's Pharmaceutics. Amsterdam: Elsevier; 2017. 936 p.Weuts I., Van Dycke F., Voorspoels J., De Cort S., Stokbroekx S., Leemans R., Brewster M. E., Xu D., Segmuller B., Turner Y. T. A., Roberts C. J., Davies M. C., Qi S., Craig D. Q. M., Reading M. Physicochemical Properties of the Amorphous Drug, Cast Films, and Spray Dried Powders to Predict Formulation Probability of Success for Solid Dispersions: Etravirine. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;100(1):260-274. DOI: 10.1002/jps.22242.Weuts I., Van Dycke F., Voorspoels J., De Cort S., Stokbroekx S., Leemans R., Brewster M. E., Xu D., Segmuller B., Turner Y. T. A., Roberts C. J., Davies M. C., Qi S., Craig D. Q. M., Reading M. Physicochemical Properties of the Amorphous Drug, Cast Films, and Spray Dried Powders to Predict Formulation Probability of Success for Solid Dispersions: Etravirine. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;100(1):260-274. DOI: 10.1002/jps.22242.Mao F., Kong Q., Ni W., Xu X., Ling D., Lu Z., Li J. Melting Point Distribution Analysis of Globally Approved and Discontinued Drugs: A Research for Improving the Chance of Success of Drug Design and Discovery. ChemistryOpen. 2016;5(4):357-368. DOI: 10.1002/open.201600015.Mao F., Kong Q., Ni W., Xu X., Ling D., Lu Z., Li J. Melting Point Distribution Analysis of Globally Approved and Discontinued Drugs: A Research for Improving the Chance of Success of Drug Design and Discovery. ChemistryOpen. 2016;5(4):357-368. DOI: 10.1002/open.201600015.Azad M. A., Capellades G., Wang A. B., Klee D. M., Hammersmith G., Rapp K., Brancazio D., Myerson A. S. Impact of Critical Material Attributes (CMAs)-Particle Shape on Miniature Pharmaceutical Unit Operations. AAPSPharmSciTech, 2021:22(3):1 -11. DOI: 10.1208/s12249-020-01915-6.Azad M. A., Capellades G., Wang A. B., Klee D. M., Hammersmith G., Rapp K., Brancazio D., Myerson A. S. Impact of Critical Material Attributes (CMAs)-Particle Shape on Miniature Pharmaceutical Unit Operations. AAPSPharmSciTech, 2021:22(3):1 -11. DOI: 10.1208/s12249-020-01915-6.Wilson D., Bunker M., Milne D., Jawor-Baczynska A., Powell A., Blyth J., Streather D. Particle engineering of needle shaped crystals by wet milling and temperature cycling: Optimisation for roller compaction. Powder Technology. 2018;339:641-650. DOI: 10.1016/j.powtec.2018.08.023.Wilson D., Bunker M., Milne D., Jawor-Baczynska A., Powell A., Blyth J., Streather D. Particle engineering of needle shaped crystals by wet milling and temperature cycling: Optimisation for roller compaction. Powder Technology. 2018;339:641-650. DOI: 10.1016/j.powtec.2018.08.023.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.