pharmjournalРазработка и регистрация лекарственных средствDrug development & registration2305-20662658-5049LLC «CPHA»10.33380/2305-2066-2021-10-4-81-88pharmjournal-972Research ArticleФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯPHARMACEUTICAL TECHNOLOGYРазработка состава и технологии получения наноразмерной формы паклитаксела в составе конъюгата полимерных частиц с белковой векторной молекулойDevelopment of the Composition and Technology for Obtaining Paclitaxel Nanoscale Formulation Consisting of a Conjugate of Polymer Particles with a Protein Vector Moleculehttps://orcid.org/0000-0002-1976-1972СоколМ. Б.SokolM. B.

Сокол Мария Борисовна

119334, Москва, ул. Косыгина, д. 4; 117638, Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

Maria B. Sokol

4, Kosygina str., Moscow, 119334; 8, Simferopol'skiy Boulevard, Moscow, 117638

mariyabsokol@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3361-9136ЯббаровН. Г.YabbarovN. G.

119334, Москва, ул. Косыгина, д. 4; 117638, Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

Nikita G. Yabbarov

4, Kosygina str., Moscow, 119334; 8, Simferopol'skiy Boulevard, Moscow, 117638

https://orcid.org/0000-0002-9999-4652МоллаеваМ. Р.MollaevaM. R.

119334, Москва, ул. Косыгина, д. 4; 117638, Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

Mariia R. Mollaeva

4, Kosygina str., Moscow, 119334; 8, Simferopol'skiy Boulevard, Moscow, 117638

https://orcid.org/0000-0001-6061-4803Чиркина (Фомичева)М. В.Chirkina (Fomicheva)M. V.

119334, Москва, ул. Косыгина, д. 4; 117638, Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

Margarita V. Chirkina (Fomicheva)

4, Kosygina str., Moscow, 119334; 8, Simferopol'skiy Boulevard, Moscow, 117638

https://orcid.org/0000-0002-5744-7060БалабаньянВ. Ю.Balaban'yanV. Yu.

119991, Москва, Ленинские горы, д. 1

Vadim Yu. Balaban'yan

1, Leninskie gory, Moscow, 119991

https://orcid.org/0000-0002-1931-3117НикольскаяЕ. Д.NikolskayaE. D.

119334, Москва, ул. Косыгина, д. 4; 117638, Москва, Симферопольский бульвар, д. 8

Elena D. Nikolskaya

4, Kosygina str., Moscow, 119334; 8, Simferopol'skiy Boulevard, Moscow, 117638

ФГБУН Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля, РАН (ИБХФ РАН); ОАО Всероссийский научный центр молекулярной диагностики и лечения (ОАО ВНЦМДЛ)РоссияN.M. Emanuel Institute of Biochemical Physics, RAS (IBCP RAS); RCMDT, JSCRussian FederationФГБОУ ВО Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова (МГУ имени М. В. Ломоносова)РоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian Federation2021301120211048188Copyright © Сокол М.Б., Яббаров Н.Г., Моллаева М.Р., Чиркина (Фомичева) М.В., Балабаньян В.Ю., Никольская Е.Д., 20212021Сокол М.Б., Яббаров Н.Г., Моллаева М.Р., Чиркина (Фомичева) М.В., Балабаньян В.Ю., Никольская Е.Д.Sokol M.B., Yabbarov N.G., Mollaeva M.R., Chirkina (Fomicheva) M.V., Balaban'yan V.Y., Nikolskaya E.D.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmjournal.ru/jour/article/view/972Введение

Введение. Применение противоопухолевого препарата паклитаксела ограничено из-за его высокой системной токсичности и липофильности, существенно лимитирующей создание парентеральных форм на основе субстанции паклитаксела. Предложена новая полимерная композиция паклитаксела, обеспечивающая направленный транспорт препарата в опухолевые клетки и повышающая профиль его безопасности.

Цель

Цель. Разработка состава и технологии получения наноразмерной формы паклитаксела в виде конъюгата частиц на основе сополимера молочной и гликолевой кислот с третьим доменом альфа-фетопротеина.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектом данного исследования являются наночастицы, содержащие паклитаксел, на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, поверхность которых модифицирована векторной молекулой - рекомбинантным третьим доменом альфа-фетопротеина. Наночастицы получали методами одинарного эмульгирования и преципитацией. Последующую конъюгацию с белковой молекулой проводили карбодиимидным методом. Анализ полученных наночастиц проводили с помощью динамического и электрофоретического светорассеяния, высокоэффективной жидкостной хроматографии, метода диализной мембраны.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Разработан метод получения наночастиц на основе сополимера молочной и гликолевой кислот с паклитакселом, оптимизирована конъюгация полученных наночастиц с белковой векторной молекулой при варьировании широкого диапазона условий. Полученные наночастицы обладали средним диаметром 280 ± 12 нм. Эффективность конъюгации составила 95 %. Высвобождение паклитаксела из полимерной матрицы в среде 0,01 M фосфатно-солевого буфера (pH 7,4) составило 65 % за 220 ч. Заключение. Предложен метод получения и приведено обоснование состава оригинальной наноразмерной формы паклитаксела на основе конъюгата частиц на основе сополимера молочной и гликолевой кислот с третьим доменом альфа-фетопротеина. Показана возможность пролонгированного высвобождения паклитаксела из полимерной матрицы.

Introduction

Introduction. The use of the anticancer drug paclitaxel is limited due to its high toxicity and lipophilicity. A new polymer composition of paclitaxel has been proposed, which provides targeted transport of the drug into tumor cells and improves its safety.

Aim

Aim. Method development for preparation of a novel paclitaxel formulation consisting of a conjugate of PLGA nanoparticles with the third domain of alpha-fetoprotein.

Materials and methods

Materials and methods. The object of this study is paclitaxel-loaded nanoparticles based on a copolymer of lactic and glycolic acids, the surface of which is modified with a vector molecule - the recombinant third domain of alpha-fetoprotein. Nanoparticles were obtained by single emulsification method and precipitation. Conjugation with a protein molecule was performed by the carbodiimide method. The analysis of the obtained nanoparticles was carried out using dynamic and electrophoretic light scattering, high performance liquid chromatography, dialysis membrane method.

Results and discussion

Results and discussion. Synthesis of paclitaxel-loaded nanoparticles based on a copolymer of lactic and glycolic acids and its conjugation optimization under varying a wide range of conditions have been carried out. The resulting conjugate had an average diameter of 280 ± 12 nm. The conjugation efficiency was 95 %. The release of paclitaxel from the polymer matrix in the release medium was 65 % in 220 h.

Conclusions

Conclusions. A method of obtaining and substantiating the composition of the original nanosized form of paclitaxel is proposed. The possibility of prolonged release of paclitaxel from the polymer matrix has been shown.

наночастицыPLGAпаклитакселконтролируемое высвобождениеальфа-фетопротеинnanoparticlesPLGApaclitaxelcontrolled releasealpha-fetoproteinReferencesБоят В., Оганесян Е. А., Балабаньян В. Ю., Алятудин Р. Н. Лекарственные формы паклитаксела. Российский биотерапевтический журнал. 2009;8(3):37-44.Bojat V., Oganesyan E. A., Balabanyan V. Yu., Alyautdin R. N. Development of therapeutic monoclonal antibodies for oncology: achievements and perspectives. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy. 2009;8(3):37-44. (In Russ.)Аляутдин Р. Н., Романов Б. К., Лепахин В. К., Бунятян Н. Д., Меркулов В. А., Миронов А. Н. Связанный с альбуминовыми наночастицами паклитаксел - первые шаги нанотехнологий в клиническую практику. Безопасность и риск фармакотерапии. 2014;2:10-16.Alyautdin R. N., Romanov B. K., Lepakhin V. K., Bunyatyan N. D., Merkulov V. A., Mironov A. N. Nanoparticle albumin-bound paclitaxel - first step of nanotechnology into clinical practic. Bezopasnost' i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2014;2:10-16. (In Russ.)Sofias A. M., Dunne M., Storm G., Allen C. The battle of "nano" paclitaxel. Advanced drug delivery reviews. 2017;122:20-30. DOI: 10.1016/j.addr.2017.02.003.Sofias A. M., Dunne M., Storm G., Allen C. The battle of "nano" paclitaxel. Advanced drug delivery reviews. 2017;122:20-30. DOI: 10.1016/j.addr.2017.02.003.Dranitsaris G., Yu B., Wang L., Sun W., Zhou Ya., King J., Kaura S., Zhang A., Yuan P. Abraxane® versus Taxol® for patients with advanced breast cancer: A prospective time and motion analysis from a Chinese health care perspective. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2016;22(2):205-211. DOI: 10.1177/1078155214556008.Dranitsaris G., Yu B., Wang L., Sun W., Zhou Ya., King J., Kaura S., Zhang A., Yuan P. Abraxane® versus Taxol® for patients with advanced breast cancer: A prospective time and motion analysis from a Chinese health care perspective. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2016;22(2):205-211. DOI: 10.1177/1078155214556008.Hoogenboezem E. N., Duvall C. L. Harnessing albumin as a carrier for cancer therapies. Advanced Drug Delivery Reviews. 2018;130:73-89. DOI: 10.1016/j.addr.2018.07.011.Hoogenboezem E. N., Duvall C. L. Harnessing albumin as a carrier for cancer therapies. Advanced Drug Delivery Reviews. 2018;130:73-89. DOI: 10.1016/j.addr.2018.07.011.Danhier F., Ansorena E., Silva J. M., Coco R., Le Breton A., Preat V. PLGA-based nanoparticles: an overview of biomedical applications. Journal of controlled release. 2012;161(2):505-522. DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.01.043.Danhier F., Ansorena E., Silva J. M., Coco R., Le Breton A., Preat V. PLGA-based nanoparticles: an overview of biomedical applications. Journal of controlled release. 2012;161(2):505-522. DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.01.043.Mollaev M., Gorokhovets N., Nikolskaya E., Faustova M., Zabolotsky A., Zhunina O., Sokol M., Zamulaeva I., Severin E., Yabbarov N. Type of pH sensitive linker reveals different time-dependent intracellular localization, in vitro and in vivo efficiency in alpha-fetoprotein receptor targeted doxorubicin conjugate. International Journal of Pharmaceutics. 2019;559:138-146. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.12.073.Mollaev M., Gorokhovets N., Nikolskaya E., Faustova M., Zabolotsky A., Zhunina O., Sokol M., Zamulaeva I., Severin E., Yabbarov N. Type of pH sensitive linker reveals different time-dependent intracellular localization, in vitro and in vivo efficiency in alpha-fetoprotein receptor targeted doxorubicin conjugate. International Journal of Pharmaceutics. 2019;559:138-146. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.12.073.Naz Z., Usman S., Saleem K., Ahmed S., Bashir H., Bilal M., Sumrin A. Alpha-fetoprotein: A fabulous biomarker in hepatocellular, gastric and rectal cancer diagnosis. Biomedical Research. 2018;29(12):2478-2483. DOI: 10.4066/biomedicalresearch.29-17-1550.Naz Z., Usman S., Saleem K., Ahmed S., Bashir H., Bilal M., Sumrin A. Alpha-fetoprotein: A fabulous biomarker in hepatocellular, gastric and rectal cancer diagnosis. Biomedical Research. 2018;29(12):2478-2483. DOI: 10.4066/biomedicalresearch.29-17-1550.Godovannyi A. V., Vorontsov E. A., Gukasova N. V., Pozdnyakova N. V., Vasilenko E. A., Yabbarov N. G., Severin S. E., Severin E. S., Gnuchev N. V. Antitumor activity of targeted nanosome delivery systems based on poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles, paclitaxel, and a recombinant alpha-fetoprotein fragment. Nanotechnologies in Russia. 2012;7(1-2):76-84. DOI: 10.1134/S1995078012010077.Godovannyi A. V., Vorontsov E. A., Gukasova N. V., Pozdnyakova N. V., Vasilenko E. A., Yabbarov N. G., Severin S. E., Severin E. S., Gnuchev N. V. Antitumor activity of targeted nanosome delivery systems based on poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles, paclitaxel, and a recombinant alpha-fetoprotein fragment. Nanotechnologies in Russia. 2012;7(1-2):76-84. DOI: 10.1134/S1995078012010077.Godovannyi A. V., Vorontsov E. A., Gukasova N. V., Pozdnyakova N. V., Vasilenko E. A., Yabbarov N. G., Dubovik E. G., Severin S. E., Severin E. S., Gnuchev N. V. Targeted delivery of paclitaxel-loaded recombinant α-fetoprotein fragment-conjugated nanoparticles to tumor cells. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2011;439(1):158-160. DOI: 10.1134/S160767291104003X.Godovannyi A. V., Vorontsov E. A., Gukasova N. V., Pozdnyakova N. V., Vasilenko E. A., Yabbarov N. G., Dubovik E. G., Severin S. E., Severin E. S., Gnuchev N. V. Targeted delivery of paclitaxel-loaded recombinant α-fetoprotein fragment-conjugated nanoparticles to tumor cells. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2011;439(1):158-160. DOI: 10.1134/S160767291104003X.Albert C., Huang N., Tsapis N., Geiger S., Rosilio V., Mekhloufi G., Chapron D., Robin B., Beladjine M., Nicolas V., Fattal E., Agnely F. Bare and Sterically Stabilized PLGA Nanoparticles for the Stabilization of Pickering Emulsions. Langmuir. 2018;34(46):13935-13945. DOI: 10.1021/acs.langmuir.8b02558.Albert C., Huang N., Tsapis N., Geiger S., Rosilio V., Mekhloufi G., Chapron D., Robin B., Beladjine M., Nicolas V., Fattal E., Agnely F. Bare and Sterically Stabilized PLGA Nanoparticles for the Stabilization of Pickering Emulsions. Langmuir. 2018;34(46):13935-13945. DOI: 10.1021/acs.langmuir.8b02558.Hermanson G. Bioconjugate techniques. 3rd Edition. Cambridge: Academic press; 2013. 1200 p.Hermanson G. Bioconjugate techniques. 3rd Edition. Cambridge: Academic press; 2013. 1200 p.Никольская Е. Д., Яббаров Н. Г., Сокол М. Б., Жунина О. А., Фаустова М. Р., Заболотский А. И., Фомичева М. В., Моллаев М. Д., Помазкова Т. А., Сапелкин М. А. Высокоэффективный способ получения лекарственной формы адресного действия для терапии злокачественных новообразований. Патент РФ на изобретение № RU 2727924 C1. 27.07.2020. Доступно по: https://istina.msu.ru/patents/379152620/ Ссылка активна на 20.08.2021.Nikol'skaya E. D., Yabbarov N. G., Sokol M. B., Zhunina O. A., Faustova M. R., Zabolotskiy A. I., Fomicheva M. V., Mollaev M. D., Pomazkova T. A., Sapelkin M. A. Vysokoeffektivnyy sposob polucheniya lekarstvennoy formy adresnogo deystviya dlya terapii zlokachestvennykh novoobrazovaniy [Highly effective method for preparing dosage form of targeted action for therapy of malignant growth]. Patent RUS № 2727924 C1. 27.07.2020. Available at: https://istina.msu.ru/patents/379152620/ Accessed: 20.08.2021. (In Russ.)Терещенко О. Г., Никольская Е. Д., Жунина О. А., Заварзина В. В., Яббаров Н. Г., Фомичева М. В., Зубков Е. В., Сокол М. Б., Гукасова Н. В., Северин Е. С. Получение перспективных полимерных форм гепатопротекторов на основе силибина и урсодезоксихолевой кислоты. Известия Академии наук. Серия химическая. 2018;12:2290-2296.Tereshchenko O. G., Nikolskaya E. D., Zhunina O. A., Zavarzina V. V., Yabbarov N. G., Fomicheva M. V., Zubkov E. V., Sokol M. B., Gukasova N. V., Severin E. S. Formulation of perspective hepatoprotector polymeric forms based on silybin and ursodeoxycholic acid. Izvestiya Akademii nauk. Seriya khimicheskaya = Russian Chemical Bulletin. 2018;12:2290-2296. (In Russ.)Sokol M. B., Nikolskaya E. D., Yabbarov N. G., Zenin V. A., Faustova M. R., Belov A. V., Zhunina O. A., Mollaev M. D., Zabolotsky A. I., Tereshchenko O. G., Severin E. S. Development of novel PLGA nanoparticles with coencapsulation of docetaxel and abiraterone acetate for a highly efficient delivery into tumor cells. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2019;107(4):1150-1158. DOI: 10.1002/jbm.b.34208.Sokol M. B., Nikolskaya E. D., Yabbarov N. G., Zenin V. A., Faustova M. R., Belov A. V., Zhunina O. A., Mollaev M. D., Zabolotsky A. I., Tereshchenko O. G., Severin E. S. Development of novel PLGA nanoparticles with co-encapsulation of docetaxel and abiraterone acetate for a highly efficient delivery into tumor cells. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2019;107(4):1150-1158. DOI: 10.1002/jbm.b.34208.Sokol M., Zenin V., Yabbarov N., Mollaev M., Zabolotsky A., Mollaeva M., Fomicheva M., Kuznetsov S., Popenko V., Seregina I., Nikolskaya E. Validated HPLC method for paclitaxel determination in PLGA submicron particles conjugated with α-fetoprotein third domain: Sample preparation case study. Annales Pharmaceutiques Frangaises. 2021;79(5):500-510. DOI: 10.1016/j.pharma.2021.02.001.Sokol M., Zenin V., Yabbarov N., Mollaev M., Zabolotsky A., Mollaeva M., Fomicheva M., Kuznetsov S., Popenko V., Seregina I., Nikolskaya E. Validated HPLC method for paclitaxel determination in PLGA submicron particles conjugated with α-fetoprotein third domain: Sample preparation case study. Annales Pharmaceutiques Frangaises. 2021;79(5):500-510. DOI: 10.1016/j.pharma.2021.02.001.Никольская Е. Д., Яббаров Н. Г., Жунина О. А., Северин Е. С. Конъюгат противоопухолевых препаратов с рекомбинантным альфа-фетопротеином и его функциональными фрагментами и способ их получения. Патент РФ на изобретение № 2630974. 15.09.2017. Доступно по: https://edrid.ru/rid/218.016.060b.html. Ссылка активна на 20.08.2021.Nikol'skaya E. D., Yabbarov N. G., Zhunina O. A., Severin E. S. Kon''yugat protivoopukholevykh preparatov s rekombinantnym al'fa-fetoproteinom i ego funktsional'nymi fragmentami i sposob ikh polucheniya [Conjugate of anticancer drugs with recombinant alpha-fetoprotein and its functional fragments and method for their preparation]. Patent RUS № 2630974. 15.09.2017. Available at: https://edrid.ru/rid/218.016.060b.html. Accessed: 20.08.2021. (In Russ.)Feczko T., Toth J., Dosa G., Gyenis J. Influence of process conditions on the mean size of PLGA nanoparticles. Chemical Engineering and Processing: Process Intensification. 2011;50(8):846-853. DOI: 10.1016/j.cep.2011.05.006.Feczko T., Toth J., Dosa G., Gyenis J. Influence of process conditions on the mean size of PLGA nanoparticles. Chemical Engineering and Processing: Process Intensification. 2011;50(8):846-853. DOI: 10.1016/j.cep.2011.05.006.Nikolskaya E., Sokol M., Faustova M., Zhunina O., Mollaev M., Yabbarov N., Tereshchenko O., Popov R., Severin E. The comparative study of influence of lactic and glycolic acids copolymers type on properties of daunorubicin loaded nanoparticles and drug release. Acta of Bioengineering and Biomechanics. 2018;20(1):65-77. DOI: 10.5277/ABB-01028-02.Nikolskaya E., Sokol M., Faustova M., Zhunina O., Mollaev M., Yabbarov N., Tereshchenko O., Popov R., Severin E. The comparative study of influence of lactic and glycolic acids copolymers type on properties of daunorubicin loaded nanoparticles and drug release. Acta of Bioengineering and Biomechanics. 2018;20(1):65-77. DOI: 10.5277/ABB-01028-02.Haddadi A., Jahan S. T. Investigation and optimization of formulation parameters on preparation of targeted anti-CD205 tailored PLGA nanoparticles. International journal of nanomedicine. 2015;10(1):7371-7384. DOI: 10.2147/IJN.S90866.Haddadi A., Jahan S. T. Investigation and optimization of formulation parameters on preparation of targeted anti-CD205 tailored PLGA nanoparticles. International journal of nanomedicine. 2015;10(1):7371-7384. DOI: 10.2147/IJN.S90866.Gelperina S., Maksimenko O., Khalansky A., Vanchugova L., Shipulo E., Abbasova K., Berdiev R., Wohlfart S., Chepurnova N., Kreuter J. Drug delivery to the brain using surfactant-coated poly(lactideco-glycolide) nanoparticles: Influence of the formulation parameters. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2010;74(2):157-163. DOI: 10.1016/j.ejpb.2009.09.003.Gelperina S., Maksimenko O., Khalansky A., Vanchugova L., Shipulo E., Abbasova K., Berdiev R., Wohlfart S., Chepurnova N., Kreuter J. Drug delivery to the brain using surfactant-coated poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles: Influence of the formulation parameters. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2010;74(2):157-163. DOI: 10.1016/j.ejpb.2009.09.003.Sahana D. K., Mittal G., Bhardwaj V., Kumar M. N. V. R. PLGA Nanoparticles for Oral Delivery of Hydrophobic Drugs: Influence of Organic Solvent on Nanoparticle Formation and Release Behavior In Vitro and In Vivo Using Estradiol as a Model Drug. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008;97(4):1530-1542. DOI: 10.1002/jps.21158.Sahana D. K., Mittal G., Bhardwaj V., Kumar M. N. V. R. PLGA Nanoparticles for Oral Delivery of Hydrophobic Drugs: Influence of Organic Solvent on Nanoparticle Formation and Release Behavior In Vitro and In Vivo Using Estradiol as a Model Drug. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008;97(4):1530-1542. DOI: 10.1002/jps.21158.Lebouille J. G. J. L., Stepanyan R., Slot J. J. M., Stuart M. A. C., Tuinier R. Nanoprecipitation of polymers in a bad solvent. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2014;460:225-235. DOI: 10.1016/j.colsurfa.2013.11.045.Lebouille J. G. J. L., Stepanyan R., Slot J. J. M., Stuart M. A. C., Tuinier R. Nanoprecipitation of polymers in a bad solvent. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2014;460:225-235. DOI: 10.1016/j.colsurfa.2013.11.045.Wan S., Zhang L., Quan Yu., Wei K. Resveratrol-loaded PLGA nanoparticles: enhanced stability, solubility and bioactivity of resveratrol for non-alcoholic fatty liver disease therapy. Royal Society Open Science. 2018;5(11):181457. DOI: 10.1098/rsos.181457.Wan S., Zhang L., Quan Yu., Wei K. Resveratrol-loaded PLGA nanoparticles: enhanced stability, solubility and bioactivity of resveratrol for non-alcoholic fatty liver disease therapy. Royal Society Open Science. 2018;5(11):181457. DOI: 10.1098/rsos.181457.Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1-4. М.: МЗ РФ; 2018. 7019 с.Gosudarstvennaya Farmakopeya Rossiyskoy Federatsii. XIV izd. [State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIV ed.]. V. 1-4. Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii; 2018. 7019 p. (In Russ.)Abouelmagd S. A., Sun B., Chang A. C., Ku Y. J., Yeo Y. Release Kinetics Study of Poorly Water-Soluble Drugs from Nanoparticles: Are We Doing It Right? Molecular Pharmaceutics. 2015;12(3):997-1003. DOI: 10.1021/mp500817h.Abouelmagd S. A., Sun B., Chang A. C., Ku Y. J., Yeo Y. Release Kinetics Study of Poorly Water-Soluble Drugs from Nanoparticles: Are We Doing It Right? Molecular Pharmaceutics. 2015;12(3):997-1003. DOI: 10.1021/mp500817h.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.