Стандартизация фармацевтической субстанции препарата ЛХС-1208

Введение. Все больший научный интерес для практической онкологии вызывают производные индолокарбазола. В лаборатории химического синтеза Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина синтезирован ряд N-гликозидов, индоло[2,3-а]карбазола под лабораторным шифром ЛХС. Одним из наиболее перспективных соединений этого класса является ЛХС-1208 - 6-амино-12-(α-L-арабинопиранозил)индоло[2,3-а]пирроло[3,4-c]карбазол-5,7-дион. По механизму биологического действия ЛХС-1208 относится к ингибиторам протеинкиназы С и представляет большой интерес для терапии злокачественных новообразований.

Цель. Химико-фармацевтическая стандартизация фармацевтической субстанции ЛХС-1208.

Материалы и методы. Лабораторные образцы фармацевтической субстанции ЛХС-1208. Методы исследования: гравиметрия, спектрофотометрия, поляриметрия, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), ядерная магнитно-резонансная (ЯМР) спектроскопия высокого разрешения и инфракрасная (ИК) спектроскопия.

Результаты и обсуждение. Оценку качества ЛХС-1208 проводили по показателям, принятым в XIV изданием Государственной фармакопеи Российской Федерации для контроля качества фармацевтических субстанций. ЛХС-1208 - оранжевый аморфный порошок, без запаха; растворим в диметилсульфоксиде (ДМСО) и диметилформамиде (ДМФА); очень мало растворим в спирте этиловом 95 % и практически нерастворим в воде. Подлинность субстанции подтверждается ЯМР- и ИК-спектрами, а также электронными спектрами поглощения. Значения удельного оптического вращения ЛХС-1208 (1 % раствор в ДМФА) укладываются в интервал от +58° до +61°. Все изученные образцы субстанции были свободны от неорганических примесей, сульфатной золы, тяжелых металлов и содержали не более 1,0 % воды, определенной методом титрования по К. Фишеру. Содержание возможных родственных примесей в субстанции ЛХС-1208 и содержание основного действующего вещества определяли методом ВЭЖХ. Исследованные лабораторные образцы фармацевтической субстанции ЛХС-1208 содержали не более 1,0 % любой единичной и не более 3 % суммы неидентифицированных примесей. Содержание основного действующего вещества составило более 97 %.

Заключение. В результате проведенной работы были отобраны критерии и параметры качества, а также разработаны методики их определения, позволяющие адекватно оценить качество и стандартность фармацевтической субстанции ЛХС-1208.

1. Issa S., Prandina A., Bedel N., Rongved P., Yous S., Le Borgne M., Bouaziz Z. Carbazole scaffolds in cancer therapy: a review from 2012 to 2018. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2019;34(1):1321-1346. DOI: 10.1080/14756366.2019.1640692.

2. Tong J., Jiang G., Li L., Li Y. Molecular docking and 3D QSAR research of indolocarbazole series as cyclin-dependent kinase inhibitors. Journal of Structural Chemistry. 2018;59(7):1555-1563. DOI: 10.1134/S0022476618070065.

3. Janosik T., Rannug A., Rannug U., Wahlstrom N., Slätt J., Bergman J. Chemistry and Properties of Indolocarbazoles. Chemical Reviews. 2018;118(18):9058-9128. DOI: 10.1021/acs.chemrev.8b00186.

4. Cheng X., Zhou B., Liu H., Huo C., Ding W. One new indolocarbazole alkaloid from the Streptomyces sp. A22. Natural Product Research. 2018;32(21):2583-2588. DOI: 10.1080/14786419.2018.1428595.

5. Cinelli M. A. Topoisomerase 1B poisons: Over a half-century of drug leads, clinical candidates, and serendipitous discoveries. Medicinal Research Reviews. 2019;39(4):1294-1337. DOI: 10.1002/med.21546.

6. Wang J., Jin W., Zhou X., Li J., Xu C., Ma Z., Wang J., Qin L., Zhou B., Ding W., Gao T., Yao H., Chen Z. Identification, Structure-Activity Relationships of Marine-Derived Indolocarbazoles, and a Dual PKCθ/δ Inhibitor with Potent Antipancreatic Cancer Efficacy. Journal of Medicinal Chemistry. 2020;63(21):12978-12991. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01271.

7. Zhou B., Qin L.-L., Ding W.-J., Ma Z.-J. Cytotoxic indolocarbazoles alkaloids from the streptomyces sp. A65. Tetrahedron. 2018;74(7):726-730. DOI: 10.1016/j.tet.2017.12.048.

8. Yang C. L., Zhang B., Xue W. W., Li W., Xu. Z. F., Shi J., Shen Y., Jiao R. H., Tan R. X., Ge H. M. Discovery, biosynthesis, and heterologous production of loonamycin, a potent anticancer indolocarbazole alkaloid. Organic Letters. 2020;22(12):4665-4669. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01456.

9. Ektova L. V., Goryunova O. V., Eremina V. A., Tikhonova N. I., Medvedeva L. A. An Improved Method for the Synthesis of the of Indole[2,3-a]Pyrrolo[3,4-c]Carbazole-5,6-Dione N-Glycosides and their Cytotoxic Activity. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(7):604-609. DOI: 10.1007/s11094-019-02046-4.

10. Ektova L. V., Eremina V. A., Tikhonova N. I., Plikhtyak I. L., Medvedeva L. A., Yartseva I. V., Moiseeva N. I., Golubeva I. S., Yavorskaya I. P., Bud'ko A. P., Tarasova O. I., Pugacheva R. B. Synthesis and Cytotoxic Activity of Indolo[2,3-a]Pyrrolo[3,4-c]Carbazole-5,7-Dione N-Glycosides Substituted on the Maleimide Nitrogen Atom. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(5):455-458. DOI: 10.1007/s11094-020-02222-x.

11. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. 2018. Доступно по: https://minzdrav.gov.ru/poleznye-resursy/xiv-izdanie-gosudarstvennoy-farmakopei-rossiyskoy-federatsii. Ссылка активна на 27.05.2021.