Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск

На­уч­но-про­из­водс­твен­ный ре­цен­зи­ру­емый жур­нал «Раз­ра­бот­ка и ре­гис­тра­ция ле­карс­твен­ных средств» - ак­ту­аль­ное бес­плат­ное прик­ладное из­да­ние и ин­форма­ци­он­ный пор­тал для спе­ци­алис­тов, за­дей­ство­ван­ных в сфе­ре об­ра­щения ле­карс­твен­ных средств. Жур­нал пред­назна­чен для фар­ма­цев­ти­чес­ких пред­при­ятий-про­из­во­дите­лей и их сот­рудни­ков из от­де­лов раз­ра­бот­ки, кон­тро­ля ка­чес­тва, ре­гис­тра­ции, про­из­водс­тва и раз­ви­тия; сот­рудни­ков ла­бора­тор­ных цен­тров, кон­трактно-ис­сле­дова­тель­ских ор­га­низа­ций, на­уч­ных и об­ра­зова­тель­ных уч­режде­ний. Включен в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук с 2015 года.

Включен в Перечень научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные результаты исследований в рамках диссертаций по фармацевтическим наукам, представляемых к защите в диссертационных советах РУДН (от 01.10.2018 г.)

Ос­новные пять те­мати­чес­ких разделов жур­на­ла «Раз­ра­бот­ка и ре­гис­тра­ция ле­карс­твен­ных средств» вклю­ча­ют цикл раз­ви­тия ле­карс­твен­но­го средс­тва от его соз­да­ния до по­луче­ния ре­гис­тра­ци­он­но­го удос­то­вере­ния. Пер­вый раздел посвящен поиску и разработке новых лекарственных средств, второй - фар­ма­цев­ти­чес­кой тех­но­логии и рас­смат­ри­ва­ет на­уч­ные и прак­ти­чес­кие нап­равле­ния от раз­ра­бот­ки и про­из­водс­тва ис­ходных фар­ма­цев­ти­чес­ких ин­гре­ди­ен­тов, тех­но­логий и обо­рудо­вания – до соз­да­ния стан­дар­тных и те­рапев­ти­чес­ки эф­фектив­ных ле­карс­твен­ных пре­пара­тов. Третий раздел описывает ана­лити­чес­кие ме­тоди­ки кон­тро­ля ка­чес­тва; чет­вертый раздел пос­вя­щен под­хо­дам к оцен­ке эф­фектив­ности и бе­зопас­ности ле­карс­твен­ных средс­тв, проведению долклинических и клинических исследований; в пя­том разделе рас­смат­ри­ва­ют­ся воп­ро­сы ва­лида­ции ме­тодик, под­го­тов­ки ре­гис­тра­ци­он­но­го досье, жиз­ненный цикл ле­карс­твен­но­го пре­пара­та в GxP ок­ру­жении.

Текущий выпуск

Том 9, № 2 (2020)
Скачать выпуск PDF

ПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

24-32 196
Аннотация

Введение. Обзор посвящен влиянию изотопа водорода – дейтерия на биологическую активность фармацевтических субстанций.

Текст. Рассмотрены два аспекта влияния дейтерия на свойства активных фармацевтических ингредиентов и вспомогательных веществ. Первый связан с использованием дейтерированных субстанций – новых соединений или полученных замещением протия в известных протиевых аналогах. Кинетический изотопный эффект (КИЭ), выражающийся в снижении скорости биотрансформации в результате дейтерирования, позволяет прогнозировать быстрое развитие нового направления в разработке лекарственных средств. При идентичном терапевтическом эффекте дейтерированные аналоги обеспечивают улучшение фармакокинетических характеристик, снижение токсичности, блокировку эпимеризации оптически активных субстанций, изменение механизмов биотрансформации. Второй аспект влияния дейтерия отражает возрастание КИЭ в процессах с участием известных фармацевтических субстанций в водных растворах с соотношением дейтерий/протий (D/H) ниже природного. Впервые на диаграмме «доза – ответ» показана идентичность дейтерия эссенциальным микроэлементам, когда недостаток и избыток элемента снижает жизнеспособность организма. Улучшенные кинетические характеристики продемонстрированы для молекулярного и организменного уровня разной иерархической градации. В частности, они заключаются в возможности увеличения скорости растворения субстанций, влияния на процессы мутаротации углеводов и оптическую активность хиральных субстанций, возрастание накопления эссенциальных элементов в лекарственных растениях и других процессах.

Заключение. Полученные результаты позволяют прогнозировать механизмы влияния дейтерия на биохимические превращения фармацевтических субстанций в организме.

33-44 201
Аннотация

Введение. В настоящее время в литературе широко обсуждаются перспективы использования наночастиц при создании лекарственных препаратов. Количество регистрационных удостоверений, выданных национальными регуляторами только за 2018 год на лекарственные препараты, в которых наночастицы используются в том или ином виде, составляет около сорока. Большинство из них составляют лекарственные препараты на основе липосом, полимеров, оксидов железа, мицелл. До сих пор не выдано ни одного регистрационного удостоверения на наночастицы селена. Одна из причин такого положения в данной области, с нашей точки зрения, заключается в том, что механизмы взаимодействия наночастиц с клетками изучены недостаточно. Отсутствие фундаментальных исследований в данной области является одним из основных препятствий при разработке лекарственных препаратов нового поколения на основе наночастиц.

Текст. Данный обзор посвящен анализу научной литературы по исследованию взаимодействия наночастиц селена с разными видами клеток. В статье рассматриваются биологические свойства селена и его роль в метаболизме клеток. Приводятся данные о цитотоксическом действии наночастиц селена на различные клеточные культуры. Описаны методы получения наночастиц и методы исследования взаимодействия наночастиц с клеточными культурами.

Заключение. Анализ литературных данных позволяет сделать выводы об актуальности исследований взаимодействия наночастиц селена с живыми клетками. Это необходимо для определения механизмов поглощения наночастиц селена, изучения их цитотоксического и/или цитостатического действия, распределения в клетках. Исследования биологического взаимодействия наночастиц селена c опухолевыми и нормальными клетками позволит определить наиболее информативные методы регистрации и количественной оценки их противоопухолевой активности, что актуально при разработке новых лекарственных средств против рака.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

45-54 182
Аннотация

Введение. Наиболее распространённым способом поддержания вязкоэластических свойств синовиальной жидкости является внутрисуставное введение растворов гиалуроновой кислоты. Такие формы имеют ряд особенностей, обусловленных способом введения, особенностями субстанции, а также их состава, технологии и упаковки. Целью работы являлся анализ особенностей растворов гиалуроновой кислоты для внутрисуставного введения, а также рассмотрение современных подходов к их фармацевтической разработке.

Текст. В настоящее время в России большая часть таких форм зарегистрирована в качестве медицинских изделий. Каждый препарат имеет свои характеристики, в том числе: источник получения субстанции, основная молекулярная масса и диапазон молекулярных масс гиалуроновой кислоты, структура молекулы (линейная или поперечносшитая), способ её химической модификации, концентрация, объём раствора, режим дозирования и др. В качестве вспомогательных веществ чаще всего используют натрия хлорид, воду для инъекций и фосфатный буферный раствор для поддержания значений рН близких к синовиальной жидкости. Некоторые протезы содержат маннитол в качестве антиоксиданта. Известны комбинации гиалуроновой кислоты с активными субстанциями, обладающими хондропротекторным действием – хондроитина сульфатом, натрия сукцинатом. Основным видом первичной упаковки являются стеклянные преднаполненные шприцы. Выбор способов стерилизации определяется химической структурой гиалуроновой кислоты, для большинства протезов используют асептическое производство.

Заключение. В настоящее время успешно применяются исследовательские решения по созданию термостабильных и устойчивых к действию ферментов композиций с гиалуроновой кислотой для внутрисуставного введения. Современные разработки направлены на создание полимерных комплексов гиалуроновой кислоты с веществами, улучшающими смазывающую способность растворов, разработку наносистем (липосом, наночастиц, наномицелл и др.) с хондропротекторами, а также создание инертных биосовместимых протезов с вязкоупругими свойствами. Создание форм гиалуроновой кислоты и альтернативных препаратов, способных поддерживать реологические свойства синовиальной жидкости, в настоящее время является перспективным направлением исследований.

56-66 165
Аннотация

Введение В обзоре представлены различные системы, используемые в качестве матриц включения или модификаторов биологически активных веществ для усиления их абсорбции, либо депонирования и последующего высвобождения как равномерного, так и «по требованию» - в ответ на воздействие стимула.

Текст В наибольшей степени разработаны технологии включения активных молекул в наноагрегаты циклодекстринов. На этой основе разработаны модифицированные формы гидрокортизона, глибенкламида, ряда пептидных препаратов. Ацетилцистеин, иммобилизованный на частицах этилцеллюлозы или других полимеров, значительно повышает биодоступность пептидных препаратов при их интраназальном введении. Депонирование активных веществ в организме осуществляется за счет их отсроченного контролируемого растворения, адсорбции, капсулирования или этерификации. Высвобождение депонированных веществ при воздействии эндогенного (изменение рН, температуры) или внешнего (воздействие ультразвука, электрического или магнитного поля, химических активаторов) стимула может быть однократным или многократным в зависимости от способности депонирующей матрицы к самоагрегации.

Заключение  Самоагрегированные пептиды наиболее перспективны для стимул-ориентированных высвобождения/доставки биологически активных веществ. Современные технологии модификации активных веществ повышают эффективность неинвазивных способов их введения, способствуют достижению целевых по локации и времени реализации биологических эффектов.

67-71 169
Аннотация

Введение. В лаборатории Сеченовского Университета разработан инновационный противогрибковый вязкий раствор на основе нафтифина гидрохлорида с комбинацией полиэтиленгликолей (ПЭГ). Разработанный препарат предназначен для наружного применения. Действующее вещество – нафтифина гидрохлорид, имеет широкий спектр действия в отношении грибов, вызывающих онихомикозы. Входящие в состав разработанной лекарственной формы полиэтиленгликоли обеспечивают необходимую вязкость раствора (для точности нанесения и удержания в области применения). В работе представлены результаты исследования стабильности вязкого раствора нафтифина гидрохлорида с комбинацией ПЭГов для наружного применения. На протяжении всего срока годности лекарственный препарат должен сохранять химические, физические, биофармацевтические и фармакологические свойства в полном объеме.

Цель. Определение стабильности и установление срока годности разработанного раствора нафтифина гидрохлорида для наружного применения, предназначенного для лечения микоза ногтей.

Материалы и методы. 1 % раствор нафтифина гидрохлорида спиртовой, фильтр «Миллипор», УФ-спектрофотометрия, рН-потенциометрия, капиллярная вискозиметрия.

Результаты и обсуждение. В ходе исследования был экспериментально определен срок годности разработанного спиртового раствора нафтифина гидрохлорида с комбинацией ПЭГов. Определение стабильности лекарственной формы проводили методом ускоренного старения при температуре 40 ± 2 °С, в естественных условиях при температуре не выше 25 °C; и в условиях холодильника при температуре 8 ± 2 °С. Оценка стабильности спиртового раствора нафтифина гидрохлорида проводилась по следующим показателям: объем содержимого флакона, внешний вид, рН, количественное содержание действующего вещества, вязкость.

Заключение. На основании проведенных исследований рекомендовано хранить раствор нафтифина гидрохлорида при комнатной температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте. Допускается также хранение раствора нафтифина гидрохлорида в холодильнике при температуре 8 ± 2 °С.

72-76 172
Аннотация

Введение. Существует ряд лекарственных веществ, зоной всасывания которых является верхняя область желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – желудок и двенадцатиперстная кишка. Для повышения биодоступности разрабатываются гастроретентивные (внутрижелудочные) системы контролируемой доставки лекарственных веществ (ЛВ). На сегодняшний день существуют различные подходы для обеспечения внутрижелудочной доставки ЛВ. Одним из наиболее перспективных подходов является использование вспомогательных веществ, обладающих биоадгезивными свойствами, как индивидуально, так и в комбинации с другими типами гастроретентивных систем.

Цель. Разработка и исследование новых носителей для систем гастроретентивной биоадгезивной доставки лекарственных веществ на основе интерполиэлектролитных комплексов (ИПЭК) с участием химически комплементарных поли(мет)акрилатов торговой марки Eudragit®.

Материалы и методы. Изучение набухающей способности проводилось в среде 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты (рН 1,2) при температуре 37 ± 0,5 °С в течение 6 часов. Исследование высвобождения метронидазола (МЗ) из матриц на основе соответствующих ИПЭК производилось на приборе DFZ II (ERWEKA, Германия) по методу «Проточная ячейка» в среде 0,1 М НСl, рН 1,2, скорость потока 4 мл/мин в закрытом цикле в течение 6 часов. Оценка количества высвободившегося МЗ проводилась УФ-спектрофотометрически на приборе Lambda 25 (PerkinElmer, США) при длине волны 274 нм. Адгезия ИПЭК исследовалась на анализаторе текстуры TA.XTplus (Stable Micro Systems, Великобритания).

Результаты и обсуждение. Матрицы на основе ИПЭК 1 дезинтегрировались после пребывания в среде с рН 1,2 в течение 4 часов; матрицы на основе ИПЭК 4 в течение 3 часов растворяются в кислой среде. В то же время матрицы на основе ИПЭК 2 и ИПЭК 3 сохраняют свою форму в течение всего эксперимента и характеризуются довольно высокими значениями степени набухаемости. Образцы ИПЭК характеризуются более высокой работой адгезии по сравнению с индивидуальными сополимерами. Высвобождение метронидазола из матриц на основе ИПЭК  1 происходит в соответствии с диффузией по закону Фика, из матрицы на основе ИПЭК 4 МЗ высвобождается по аномальному транспортному механизму.

Заключение. ИПЭК 3 является перспективным для использования в качестве носителя для гастроретентивных биоадгезивных систем контролируемой доставки метронидазола.

77-81 155
Аннотация

Введение. В последние годы вещества, извлекаемые из растительного сырья, находят самое широкое применение в фармацевтической, косметической и пищевой промышленности. Такие вещества используются в качестве растворов, сухих экстрактов для изготовления лекарственных препаратов, БАДов, косметических кремов, пищевых добавок в различных видах – таблеток, капсул, растворов, гранулированных порошков. Извлечения ценных веществ из растительного сырья производится с помощью процесса экстрагирования, который осуществляется различными методами и в аппаратах различной конструкции. Ранее было проведено сравнительное исследование экстрагирования диосцина из пажитника сенного различными методами: в аппаратах с мешалкой; в ультразвуковом поле; сверхкритической, флюидной СО2 экстракцией и в виброкавитационном гомогенизаторе. Показано, что наиболее эффективным методом является экстрагирование, осуществляемое в виброкавитационном гомогенизаторе.

Цель. Целью данной работы является изучение экстрагирования в виброкавитационном гомогенизаторе для определения коэффициентов массоотдачи как внешней диффузии, так и внутри частицы для оценки длительности процесса экстрагирования при заданной степени извлечения диосцина.

Материалы и методы. Экспериментальное изучение извлечения ценных компонентов из растительного сырья проводилось на лабораторной установке с виброкавитационным гомогенизатором периодического действия. В качестве сырья были использованы семена пажитника сенного, экотип Марокко, приобретенных в фирме Фитокаса г. Касабланка (Марокко). Товароведческий анализ показал соответствие сырья требованиям ГФ XIV издания. В качестве экстрагентов использовали водные растворы этанола с концентрацией спирта 40, 50, 60, 70, 80 и 90 %. В основу анализа кинетики процесса легли известные представления о механизме массопереноса, принятые в теории экстрагирования.

Результаты и обсуждение. Анализ полученных результатов показывает, что скорость вращения ротора значительно интенсифицирует процесс. Кроме того, влияние скорости вращения ротора наиболее существенно проявляется на начальном этапе процесса, когда экстрагированию подвергаются поверхностные слои частиц растительного сырья. Так же было установлено, что сопротивление массопереносу внутри частиц существенно возрастает по мере приближения к завершающей стадии процесса, а с повышением частоты вращения ротора, увеличивается, особенно на начальной стадии процесса, что связано с интенсивностью кавитации и ослабления ее воздействия по мере углубления процесса во внутрь частиц.

Заключение. Полученные зависимости необходимы для определения продолжительности процесса экстрагирования в периодическом режиме или среднего времени пребывания семян в рабочем объеме при организации процесса в непрерывном режиме.

83-90 168
Аннотация

Введение. Одним из требований, предъявляемых к трансбуккальным системам доставки лекарственных веществ (ЛВ), является проявление мукоадгезивных свойств носителя, обеспечивающего удерживание на слизистой продолжительное время с постепенным высвобождением включенного ЛВ. Следует отметить, что одним из преимуществ буккальных систем по сравнению с пероральными, является отсутствие эффекта «первого прохождения» через печень.

Цель. Провести физико-химическое и фармацевтическое исследование интерполиэлектролитного комплекса (ИПЭК), полученного на основе полимеров фармацевтического назначения Eudragit® ЕРО и Noveon® AA-1, в сравнении с физической смесью и индивидуальными полимерами, в качестве мукоадгезивной системы доставки метронидазола для лечения заболеваний рта.

Материалы и методы. Полученные на основе пары полимеров фармацевтического назначения (Eudragit® ЕРО и Noveon® AA-1) два образца ИПЭК были охарактеризованы по данным элементного анализа, ИК-спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии с моделируемой температурой (мДСК) в сравнении с индивидуальными полимерами и их физическими смесями. Изучение набухающей способности, биоадгезии и высвобождение проводилось в среде, имитирующей искусственную слюнную жидкость (рН 7,0) при температуре 37 ± 0,1 °С. Мукоадгезия образцов полимеров и ИПЭК исследовалась на анализаторе текстуры TA.XTplus (Stable Micro Systems, Великобритания). Исследование высвобождения метронидазола (МД) из матриц на основе соответствующих ИПЭК производилось на приборе CE 7Smart (Sotax, Швейцария) по методу «проточная ячейка» при скорости потока 20 мл/мин в открытом цикле в течение 5 часов. Оценка количества высвободившегося МД проводилась УФ-спектрофотометрически на приборе Lambda 25 (PerkinElmer, США) при длине волны 319 нм.

Результаты и обсуждение. В результате проведенных исследований по изучению физико-химических и фармацевтических свойств подобран оптимальный состав поликомплексного носителя (ИПЭК 2) на основе Eudragit® ЕРО и Noveon® AA-1, который характеризуется требуемыми биоадгезивными свойствами и способностью обеспечивать контролируемое высвобождение ЛВ из таблетированной матрицы (при соотношении МД/ИПЭК-2 1:0,5) в условиях, имитирующих среду рта, что обеспечивает необходимый режим трансбуккальной доставки метронидазола в соответствии с диффузией по закону Фика.

Заключение. ИПЭК 2 является перспективным для использования в качестве носителя для трансбуккальной контролируемой доставки метронидазола.

МЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

91-97 172
Аннотация

Введение. Согласно данным литературы, в листьях крапивы двудомной содержатся полисахариды и слизи, как составная часть гидрофильной фракции. Данная группа биологически активных веществ (БАВ) принимает участие в проявлении физиологической активности настоя. Традиционный гравиметрический метод определения полисахаридов в лекарственном растительном сырье (ЛРС), фармацевтических субстанциях растительного происхождения и лекарственных растительных препаратах не может дать истинной картины их содержания из-за присутствия примесей. Поэтому целесообразным является определение восстанавливающих сахаров, наиболее полно извлекающихся в водную фазу при приготовлении настоя с применением современных физико-химических методов анализа.

Цель. Целью работы являлось определение суммы полисахаридов и простых сахаров в листьях крапивы двудомной различными физикохимическими методами и их сравнительная характеристика.

Материалы и методы. Проведено сравнительное определение суммы полисахаридов и простых сахаров в листьях крапивы двудомной фармакопейными методами (пикриновым, антроновым и орциновым). Идентификацированы и количественно определены свободные и связанные простые сахара методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Исследован состав и содержание свободных простых сахаров методом капиллярного электрофореза (КЭ) в сырье.

Результаты и обсуждение. Установлено содержание свободных и связанных сахаров в сырье. Самое большое содержание как суммы полисахаридов и свободных простых сахаров в полисахаридном комплексе листьев крапивы двудомной, так и суммы свободных восстанавливающих простых сахаров согласно экспериментальным данным получено пикриновым способом. Содержание пентоз в изучаемом ЛРС оказалось в четыре раза меньше, что согласуется с данными литературы о преимущественном построении полисахаридов растительных объектов из сахаров класса гексоз. Полученное суммарное содержание фракции свободных сахаров в листьях, определенное методом КЭ, на порядок меньше по сравнению со спектрофотометрическими методиками. Полученные результаты количественного определения суммы свободных и связанных простых сахаров в изучаемом ЛРС согласуются с данными определения пикриновым фармакопейным методом.

Заключение. В целом, полные сведения, в зависимости от целей анализа, о составе и количественном содержании простых и связанных сахаров в полисахаридном комплексе растительных объектов возможно получить только комбинированием спектральных методов с КЭ или ТСХ.

98-104 200
Аннотация

Введение. Налтрексон – антагонист µ-опиоидных рецепторов является перспективным для лечения различных аутоиммунных и онкологических заболеваний при применении в дозах 1,5–5 мг/сут. На сегодняшний день лекарственные препараты, обеспечивающие такие дозировки налтрексона, отсутствуют. В связи с отсутствием на рынке препаратов, обеспечивающих такие дозировки налтрексона, нами был подобран состав назального спрея налтрексона гидрохлорида, содержащего водорастворимый термочувствительный полимер – полоксамер Kolliphor® Р 407. Для данного состава необходимо разработать методику количественного определения активного вещества с учетом сложности состава.

Цель. Разработка и валидация методики количественного определения налтрексона гидрохлорида в назальном спрее методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали назальный спрей налтрексона гидрохлорида. Методика количественного определения налтрексона в исследуемом образце была разработана на высокоэффективном жидкостном хроматографе «Dionex UltiMate 3000» (Thermo Scientific, США), оснащенном диодно-матричным детектором.

Результаты и обсуждение. Изучена возможность применения изократических и градиентных режимов хроматографирования для количественного определения налтрексона гидрохлорида в назальном спрее. На основании этих результатов предложена новая методика определения с использованием градиентного режима, которая позволяет минимизировать влияние полимерного компонента в исследуемом образце на результаты анализа.

Заключение. Разработана новая методика, позволяющая осуществлять идентификацию и определять количественное содержание налтрексона гидрохлорида в назальном спрее, содержащем в качестве загустителя водорастворимый термочувствительный полоксамер в высокой концентрации. Разработанная методика была валидирована по параметрам: правильность, прецизионность, специфичность, линейность.

106-112 193
Аннотация

Введение. Создание рациональных комбинированных лекарственных средств, обладающих гепатопротекторной активностью – актуальная задача лекарствоведенья. Адеметионин проявляет фармакологическую эффективность при цитолизе, холестазе, синтетической недостаточности. Силибин, в свою очередь, эффективен при цитолизе, синтетической недостаточности, мезенхимальном воспалении, фиброзе и патологической регенерации. Таким образом, комбинация данных веществ охватывает практически весь набор клиникоморфологических синдромов поражения печени и обладает широким спектром воздействия при различных патологиях печени.

Цель. Разработка комбинированной гранулированной лекарственной формы, содержащей густой экстракт расторопши пятнистой, адеметионин и аналитическое обеспечение настоящего процесса.

Материалы и методы. Для получения густого экстракта из плодов Silybum marianum L. использовали традиционный метод перколяции в батарее из 3 диффузоров. Удаление экстрагента проводили с помощью ротационного испарителя ИР-1М3 под вакуумом. Модельный образец гранул получали методом влажного гранулирования. Формирование гранул осуществлялось с помощью продавливания увлажненной массы через перфорированную поверхность. Для анализа силибина в полученном густом экстракте из плодов S. marianum L. использовали метод ОФ ВЭЖХ. Валидационную оценку методики проводили по общепринятым параметрам.

Результаты и обсуждение. Была разработана модельная комбинированная лекарственная форма на основе густого экстракта S. marianum L. и адеметионина. В качестве вспомогательного агента вводилась лактоза. Оценку качества гранул проводили по общепринятым критериям. Методом ОФ ВЭЖХ определены валидационные параметры изготовленной лекарственной формы. Правильность и прецизионность определяли методом добавок в серии из 9 экспериментальных образцов гранул. Результаты определения линейности, прецизионности и правильности методики определения силибина и адеметионина в комбинированной модельной лекарственной форме показали корректные результаты.

Заключение. Разработана комбинированная гранулированная лекарственная форма, содержащая густой экстракт расторопши пятнистой, адеметионин. Проведено аналитическое обеспечение настоящего процесса с использованием метода ВЭЖХ. Осуществлены валидационные исследования разработанной методики. Область применения полученных результатов – практическая фармация. Дальнейшие исследования должны касаться проведения комплекса фармакологических тестов.

113-118 189
Аннотация

Введение. Одним из важных физико-химических параметров лекарственных форм на основе наночастиц является степень включения лекарственного вещества (ЛВ) в наночастицы (НЧ). Выбор адекватного метода для оценки этого параметра, в том числе, метода разделения свободной и связанной с носителем фракций ЛВ является важной задачей, при решении которой необходимо учитывать особенности конкретной наносомальной лекарственной формы (НЛФ).

Цель. Оптимизация методов оценки степени включения ЛВ в НЧ на примере НЛФ доксорубицина на основе НЧ сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA-Dox НЧ).

Материалы и методы. PLGA-Dox НЧ были получены методом «двойных эмульсий» при различных значениях рН внешней водной фазы (7,4/6,4). Размер и распределение частиц по размерам (PDI) определяли методами фотонной корреляционной спектроскопии (ФКС) и просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Для оценки степени включения доксорубицина НЧ отделяли методами центрифугирования (ЦФ), ультрафильтрации (УФ) и гель-фильтрации. Эффективность отделения НЧ методом ЦФ оценивали по содержанию PLGA в супернатанте методом капиллярного электрофореза (КЭФ).

Результаты и обсуждение. Средний гидродинамический диаметр НЧ PLGA-Dox/7,4 и PLGA-Dox/6,4 в воде (ФКС) составил 103 ± 10 нм и 141 ± 8 нм соответственно. По данным ПЭМ размер полученных НЧ составил в среднем 50 ± 16 нм. Степень включения доксорубицина, определенная при отделении наночастиц центрифугированием при ускорении 48254.g, составила 78,9 ± 1,8 % для PLGA-Dox/6,4 НЧ и 91,5 ± 0,9 % для PLGA-Dox/7,4 НЧ, при этом содержание PLGA в супернатанте не превышало 5 %. Меньшее ускорение обеспечивало неполное осаждение НЧ и занижение степени включения. Метод ультрафильтрации (NMWL 50 и 100 кДа) также позволил достоверно определить степень включения, при этом сорбция доксорубицина не превышала 4 %. В то же время отделение НЧ методом гель-фильтрации привело к значительной десорбции доксорубицина с поверхности НЧ за счет создания условий значительного разбавления.

Заключение. Для определения степени включения доксорубицина в PLGA-Dox НЧ наилучшим образом подходит метод ЦФ (оптимальным является ускорение 48254×g) и метод УФ при использовании мембранных фильтров с диаметром пор 50 и 100 кДа.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

119-123 156
Аннотация

Введение. Эффективная лекарственная терапия онкологическим пациентам хронического болевого синдромома (ХБС) сильной интенсивности является одной из приоритетных задач современного здравоохранения. В настоящее время для купирования боли используют ненаркотические и наркотические анальгетики по трехступенчатой схеме. При отсутствии противопоказаний предпочтительным является назначение препаратов внутрь и пролонгированных форм, что позволит пациенту сохранить самостоятельность и психологический комфорт.

Цель. Изучение фармакокинетических свойств лекарственного препарата с пролонгированным механизмом действия «Морфина гидрохлорид» (форма выпуска таблетки в дозировке 30 мг, покрытые пленочной оболочкой) у онкологических пациентов с ХБС сильной интенсивности.

Материалы и методы. Для анализа фармакокинетики исследуемого препарата после однократного и многократного приема 20 пациентов, которые получали 10-дневную анальгетическую терапию исследуемым препаратом «Морфина гидрохлорид» (таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг). Производитель ФГУП «Московский эндокринный завод» (Россия). Путь введения: внутрь. Продолжительность исследования составила 17 дней из них: продолжительность скрининга до 7 дней; длительность терапии до 10 дней.

Результаты и обсуждение. Проведено определение концентрации морфина в плазме крови методом ВЭЖХ-тандемной-масс-спектрометрии в течение 12 часов после приема исследуемого препарата (1 таблетка пролонгированного действия, покрытая пленочной оболочкой, 30 мг). После многократного применения препарата были получены следующие значения фармакокинетических параметров в день 5 соответственно: T1/2 – 6,08 ± 4,37 ч и 14,46 ± 30,86 ч, Tmax – 2,5 ± 1,86 ч, Cmax – 43,91 ± 27,24 нг/мл. Представлены усредненные за все дни значения фармакокинетических параметров. Установлено, что T1/2 для исследуемого препарата T1/2 составляет 9,21 ± 14,94 ч; Tmax 2,87 ± 2,36 ч. Среднее значение максимальная концентрация (Сmax) на день применения исследуемого препарата составило 36,52 нг/мл.

Заключение. В результате изучения фармококинетики установлено, что препарат «Морфина гидрохлорид» (таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг) обнаружен в сыворотке крови после приема внутрь через 15 минут и достигает максимальной концентрации в крови через 3 часа, период полувыведения составляет в среднем 9 часов, максимальная концентрация составляет 36,52 нг/мл.

124-131 182
Аннотация

Введение. Инсулин является наиболее действенным гипогликемическим средством, применяемым в настоящее время в клинической практике. По сравнению с рекомбинантным человеческим инсулином, инсулин лизпро демонстрирует профиль уровня глюкозы в крови, значительно более близкий к физиологическому. В программу клинических исследований (КИ) биоаналогов инсулина входят исследования фармакологии: фармакокинетика (ФК), фармакодинамика (ФД), и исследование клинической безопасности.

Цель. Продемонстрировать, что препарат РинЛиз®, раствор для внутривенного и подкожного введения, 100 МЕ/мл (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) и Хумалог®, раствор для внутривенного и подкожного введения, 100 МЕ/мл («Лилли Франс», Франция) имеют сопоставимые ФК и ФД профили в условиях эугликемического гиперинсулинемического клэмпа на здоровых добровольцах.

Материалы и методы. Исследование было проведено как двойное слепое перекрестное исследование ФК и ФД с участием 28 здоровых добровольцев (NCT03604575). Исследуемые препараты (ИП) вводили перед клэмпом в дозе 0,3 МЕ/кг однократно подкожно в область подкожно-жировой клетчатки передней брюшной стенки. В течение исследования проводили регулярный забор крови, в образцах определяли количество инсулина лизпро методом иммуноферментного анализа. Результаты определения использованы для расчета ФК параметров и построения кривых «концентрация – время». На основании измерения гликемии корректировали скорость инфузии глюкозы. Эти данные использованы для расчета ФД параметров. Сопоставимость ИП считалась доказанной, если 90%-ые доверительные интервалы (ДИ) для отношения геометрических средних ФК параметров Cins. max и AUCins.0-8 и 95%-ые ДИ для отношения геометрических средних ФД параметров GIRmax и AUCGIR0-8,5 находились в пределах 80–125 %. Статистическая обработка данных и оформление результатов проводилось с помощью пакетов программного обеспечения R 3.4.2.

Результаты и обсуждения. В ходе проведенного КИ сравнительной ФК и ФД препаратов РинЛиз® и Хумалог® установлено, что они имеют сопоставимые ФК и ФД профили. ДИ для логарифмически преобразованных отношений значений ФК параметров составили Cins. max 85,99– 96,85 % и AUCins. 0-8 90,58–97,28 %, для ФД параметров 95,64–118,94 для GIRmax и 96,5–121,36 для AUCGIR0-8,5. Все ДИ соответствуют заданным границам 80–125 % для установления сопоставимости между препаратом РинЛиз® и оригинальным препаратом.

Заключение. Полученные данные демонстрируют биосимилярность инсулина РинЛиз® оригинальному препарату Хумалог® по ФК, ФД показателям и по параметрам безопасности.

133-139 167
Аннотация

Введение. Вирусные инфекции являются серьезной проблемой, возникающей в процессе применения иммунодепрессантов в ходе подготовки к трансплантации органов и в послеоперационном периоде. Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция – одна из основных причин заболеваний у людей с ослабленным иммунитетом. Она оказывает непосредственное влияние на отторжение трансплантатов. Кроме того, ЦМВ часто является причиной других иммунных осложнений. Для лечения и профилактики данного инфекционного заболевания используют противовирусные лекарственные препараты. Валганцикловир является пролекарством, активным метаболитом которого является ганцикловир. Валганцикловир является препаратом выбора при лечении ЦМВ-инфекций. В настоящее время нет опубликованных методик о совместном определении валганцикловира и ганцикловира в плазме крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием. В данной работе приведена разработка и валидация методики совместного определения валганцикловира и ганцикловира в плазме крови после пробоподготовки способом осаждения белков.

Цель. Целью исследования является разработка методики количественного определения валганцикловира и его активного метаболита ганцикловира в плазме крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором (ВЭЖХ-УФ) для проведения фармакокинетических исследований.

Материалы и методы. Количественное определение валганцикловира и его метаболита ганцикловира в плазме крови проводили методом ВЭЖХ-УФ. В качестве пробоподготовки был использован способ осаждения белков.

Результаты и обсуждение. Разработанная методика была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность, калибровочная кривая (линейность), точность, прецизионность, предел количественного определения, перенос пробы, стабильность.

Заключение. Разработана и валидирована методика количественного определения валганцикловира и его активного метаболита ганцикловира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-УФ. Подтвержденные аналитические диапазоны методики составили 5,0–1000,0 нг/мл для валганцикловира и 100,0–10000,0 нг/мл для ганцикловира в плазме крови. Полученные аналитические диапазоны позволяют применять разработанную методику для проведения аналитической части исследований фармакокинетики препаратов, содержащих валганцикловир.

140-144 171
Аннотация

Введение. Одним из побочных эффектов, развивающихся при противоопухолевой терапии (лекарственной или лучевой), является нейтропения, при которой наблюдается снижение числа нейтрофилов в крови. Нейтропения может привести к повышению риска и тяжести развития бактериальной и грибковой инфекции. Для предотвращения развития нейтропении, а также для лечения применяют гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, например филграстим и его конъюгированные формы. Одним из нежелательных явлений характерных для лекарственных веществ пептидной природы является развитие иммуногенности, что обуславливает необходимость изучение иммуногенности у таких ЛС.

Цель. Валидировать методику определения антител к пэгфилграстиму в сыворотке крови, оценить иммуногенность препаратов пэгфилграстима.

Материалы и методы. Для оценки наличия антител к пэгфлиграстиму, оценки ингибирования сигнала и установления титра антител использовался набор PEGylated Filgrastim (Neulasta®) ADA ELISA. Для подтверждения применимости данного набора к требуемым задачам методика анализа была подвергнута валидации. Оптическую плотность образцов измеряли с помощью планшетного иммуноферментного анализатора Stat Fax 3200, промывку планшетов осуществляли с помощью автоматического промывателя планшетов.

Результаты и обсуждения. В ходе выполнения работы была проведена валидация методики определения антител к пэгфилграстиму в сыворотке крови. Разработанная методика была применена в рамках простого слепого сравнительного многоцентрового рандомизированного исследования эффективности и безопасности препаратов пэгфилграстима у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную терапию. Образцы, полученные от клинического центра, были подвергнуты скринингу на наличие антител к пэгфилграстиму, были выявлены пробы, содержащие антитела, проведен подтверждающий анализ, рассчитан процент ингибирования и установлен титр антител.

Заключение. Методика определения антител была подвергнута валидации, после чего применена для оценки иммуногенности препараторов пэгфилграстима.

145-150 185
Аннотация

Введение. Один из основных этапов СТКР – оценка эквивалентности профилей растворения исследуемого препарата и препарата сравнения.

Текст. Согласно действующим нормативным документам, количественным параметром оценки эквивалентностей профилей высвобождения лекарственных препаратов является фактор сходимости (f2). Однако такой подход из позволяет учесть такую важную информацию о поведении ЛП в среде растворения, как: форма профилей растворения, случаи неполного высвобождения лекарственного вещества, временную корреляцию, наличие значений-«выбросов», что может привести к ложноположительным результатам. Особое внимание стоит уделить растворению препаратов с большой вариабельностью. Помимо расчета фактора сходимости f2 для количественной оценки эквивалентности профилей растворения можно использовать модельно-зависимые и модельно-независимые методы, которые лишены перечисленных недостатков и которые будут более статистически корректны, а их использование возможно обосновать: фактор различия f1, функция распределения Вейбулла, сравнение степеней высвобождения в разных временных точках по t-критерию Стьюдента. Недостатком данных моделей является их эмпирический характер, который ставит под сомнение возможность применения таких методов. В настоящее время широкое обсуждение получил многомерный анализ, который можно использовать для сравнения сходства профилей растворения с предположением, что данные имеют нормальное распределение. Наиболее распространенными методами для проверки схожести профилей растворения для высоко вариабельных лекарственных препаратов являются: использование расстояния Махаланобиса и метод bootstrap для f2. Например, EMA подробно разъясняет пригодность расстояния Махаланобиса для оценки сходства профилей растворения лекарственных препаратов, а также подчеркивает важность доверительных интервалов для количественной оценки неопределенности вокруг выбранного показателя. Методология bootstrap не дает ясного представления о возможности ее применения при работе с факторами сходимости профилей f2, получающихся в результате СТКР лекарственных препаратов с неполным высвобождением, в частности, при исследованиях в биорелевантных средах. Функция «T2EQ», основанная на расстоянии Махаланобиса для высоко вариабельных лекарственных препаратов (по Хоффелдеру), на практике дает неоднозначные результаты.

Заключение. Тема количественной статистической оценки эквивалентности профилей растворения требует дальнейшего обсуждения, поскольку по ряду объективных признаков фактор сходимости морально устарел и, в ряде случаев, не может быть адекватно применим. Использование современных статистических инструментов в данный момент не имеет нормативного подтверждения регулирующих органов. В существующих научных публикациях описаны некоторые статистические методы, которые сравнивались по своей конструкции и эффективности. Необходимо разработать четкий план (decision tree) проведения выбора статистического метода процедуры оценки эквивалентности профилей растворения.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ВОПРОСЫ

151-158 209
Аннотация

Введение. Одним из принципиальных вопросов в сфере оценки соответствия производителей лекарственных средств требованиям надлежащей производственной практики (GMP) является систематизированная методология классификации выявляемых нарушений (несоответствий, отклонений) по уровню их критичности. Представленные на сегодняшний день в нормативных документах сведения в части определений критических, существенных и несущественных (прочих) несоответствий не во всех случаях являются достаточными для их использования как в практике GMP-инспектирования и аудита, так и в системах управления качеством на фармацевтических предприятиях. В целях изучения подходов к классификации выявляемых отклонений от требований GMP, используемых в практике работы уполномоченных лиц производителей лекарственных средств в Российской Федерации, проведено исследование в форме анкетирования. Данная работа явилась логическим продолжением проведенного ранее исследования среди сотрудников фармацевтического инспектората Российской Федерации.

Цель. Установление взаимосвязей между классификацией критических и существенных отклонений от требований GMP и потенциально вызываемыми ими дефектами качества лекарственной продукции I и II классов опасности.

Материалы и методы. Исследование базировалось на опросе уполномоченных лиц производителей лекарственных средств (всего 56 респондентов) по специально разработанной анкете. Основная гипотеза исследования состоит в том, что специалисты (уполномоченные лица), которые принимают решения о классификации отклонений от требований GMP, ориентируются именно на потенциальные дефекты качества, которые могут быть вызваны указанными отклонениями. В рамках исследования использована существующая в руководствах PIC/S и EMA модель градации дефектов (нарушений показателей) качества лекарственных средств с разделением на I, II и III класс по степени их значимости (опасности). В то же время, как известно, для отклонений от требований GMP также используется трехуровневая система градации: критические, существенные и несущественные (прочие). При разработке анкет для проведения опроса акцент был сделан на примеры дефектов качества I и II классов и, соответственно, критические и существенные отклонения от GMP.

Результаты и обсуждения. Результаты обработки и анализа анкет резюмируют позицию большинства респондентов о прямой взаимосвязи между дефектами качества лекарственной продукции наиболее высокой степени опасности (класс I) и критическими отклонениями от требований GMP. Респонденты также высказали мнение о том, что отклонения, способные спровоцировать возникновение дефектов качества лекарственной продукции II класса опасности, в большинстве случаев следует классифицировать как критические. Полученные в ходе исследования результаты также свидетельствуют о схожести существующих подходов к классификации выявляемых отклонений (несоответствий) от требований GMP между уполномоченными лицами производителей лекарственных средств и фармацевтическими инспекторами.

Заключение. Итоги проведенного исследования показывают, что при классификации (определении критичности) выявляемых отклонений от требований надлежащей производственной практики (GMP) есть возможность использовать систему градации дефектов качества лекарственной продукции по степени их опасности для потребителя (пациента), представленную в нормативно-правовых документах ЕС и руководствах PIC/S. Результаты исследования также позволяют сделать вывод о том, что на сегодняшний день не только с позиции регуляторных органов, но и со стороны предприятий фармацевтической промышленности отмечается потребность в разработке методических руководств с фокусом внимания на риск-ориентированной классификации выявляемых отклонений (несоответствий) от требований GMP по степени критичности, учитывающей их потенциальное влияние на возникновение дефектов качества лекарственной продукции и, как следствие, угрозы жизни и здоровью потребителей (пациентов).

Новости отрасли

2020-06-30

Компания «АстраЗенека» расширяет возможности лекарственной терапии рака, представив на онлайн-конгрессе Американского общества клинической онкологии ASCO 2020 данные, изменяющие клиническую практику

 

На онлайн-конгрессе Американского общества клинической онкологии ASCO 2020, который прошел 29–31 мая 2020 года, компания «АстраЗенека» представила революционные результаты исследований широкого ассортимента новых препаратов для лечения онкологических заболеваний. При поддержке компании «АстраЗенека» были представлены 98 докладов: среди них — 19 устных выступлений, включая одно пленарное заседание, и 10 докладов с поздней подачей.

Ещё новости


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.