Введение. Исследование производных 1,3-оксазина играет ключевую роль в области химии гетероциклических соединений. Тем не менее в литературе отсутствует систематизированная информация о способах синтеза биспроизводных 1,3-оксазин-6-онов. Создание эффективных методов получения этих оксазинов, а также изучение их структуры, характеристик и биологической активности представляет собой многообещающее направление как для медицинской химии, так и для фармацевтической промышленности.

Цель. Разработать лабораторный способ получения бис(4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов) на основе реакции бензол-1,3-дикарбоксамида и бензол-1,4-дикарбоксамида с замещенными малонилхлоридами и доказать их строение с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) на ядрах ¹Н и ¹³С.

Материалы и методы. Спектры ¹H- и ¹³C-ЯМР были зарегистрированы на приборе Bruker AM-600 в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-d6), их обработка осуществлена с помощью программного обеспечения ACD/Labs. Мониторинг протекания реакций проведен с применением тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагелем TLC Silicagel 60 F₂₅₄ с использованием этилацетата в качестве элюента и детекцией в ультрафиолетовом (УФ) свете. Методика синтеза включала суспендирование 1 ммоль бензол-1,4-дикарбоксамда или бензол-1,3-дикарбоксамида в абсолютном 1,2-дихлорэтане, добавление 2,4 ммоль замещенного малонилхлорида и кипячение смеси в течение 15 ч. Конец реакции определен по отсутствию исходных диамидов в реакционной массе методом тонкослойной хроматографии.

Результаты и обсуждение. В результате исследования был разработан лабораторный метод синтеза бис(4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов) с фениленовыми мостиками между гетероциклическими фрагментами. Использование в качестве растворителя абсолютного 1,2-дихлорэтана позволило увеличить выход целевых соединений на 5–7 % и сократить время синтеза на 5 ч по сравнению с абсолютным бензолом. Строение синтезированных веществ было доказано спектроскопией ядерного магнитного резонанса на ядрах ¹H и ¹³C. В спектрах полученных соединений присутствуют все характеристичные сигналы, соответствующие бис(4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онам).

Заключение. Разработан, реализован и оптимизирован лабораторный метод синтеза бис(4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов) на основе реакции бензол-1,3-дикарбоксамида и бензол-1,4-дикарбоксамида с монозамещенными малонилхлоридами. Целевые соединения были получены в абсолютном 1,2-дихлорэтане с выходом, близким к количественному. Это подтверждает эффективность разработанного подхода. Структура всех полученных бис(4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов) была достоверно установлена с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах ¹H и ¹³C.

Введение. Гардения жасминовидная (Gardenia jasminoides Ellis) — вечнозеленый кустарник из семейства Rubiaceae, естественно произрастающий в Китае и Японии и активно культивируемый в качестве декоративного растения во многих регионах мира. В данном обзоре приведены данные о результатах исследований накопления биологически активных веществ (БАВ) в различных культурах, возможности индукции их биосинтеза и биологической активности БАВ, выделенных из культур гардении жасминовидной.

Текст. В настоящее время из интактного растения G. jasminoides выделено и идентифицировано около 162 соединений, среди которых флавоноиды, иридоидные гликозиды, желтый пигмент гардении, монотерпеноиды, сесквитерпеноиды, тритерпеноиды, органические кислоты и их производные. Наиболее важными биологически активными компонентами G. jasminoides являются иридоидные гликозиды и желтые пигменты – производные кроцина. Использование культур растительных клеток является одним из наиболее перспективных подходов к получению БАВ растительного происхождения, поскольку данный метод характеризуется меньшей зависимостью от климатических и экологических факторов, обеспечивает более точное управление процессом и позволяет сокращать производственный цикл, что способствует эффективному масштабированию производства. Рядом исследователей были получены каллусные и суспензионные культуры, а также культуры побегов и модифицированных корней G. jasminoides. С целью повышения продукции основных классов биологически активных веществ – иридоидных гликозидов, полифенольных соединений и каротиноидов – в каллусных, суспензионных и побеговых культурах гардении жасминовидной был проведен ряд исследований по введению в питательные среды специфических добавок. Было показано, что культуры клеток G. jasminoides обладают высокой антиоксидантной активностью благодаря фенольным соединениям, таким как феруловая и хлорогеновая кислоты. Экстракты каллусной культуры показали значительно большую супероксиддисмутазную активность, чем экстракты листьев. В то же время только экстракты каллусных культур проявляли антимикробную активность против Escherichia coli и Bacillus cereus.

Заключение. Обзор литературных данных позволяет заключить, что культуры G. jasminoides in vitro обеспечивают стабильное и усиленное производство ценных вторичных метаболитов (иридоидных гликозидов, полифенолов, каротиноидов), превосходящее показатели интактных растений, что открывает перспективы промышленного получения БАВ и препаратов на их основе.

Введение. Сверхэкспрессия рецептора HER2 ассоциирована с агрессивным течением онкологических заболеваний и неблагоприятным прогнозом. Традиционная иммуногистохимическая диагностика имеет ряд ограничений, включая инвазивность, невозможность оценки гетерогенности опухоли и тотального распространения процесса. Перспективной альтернативой является радионуклидная визуализация с использованием каркасных таргетных белков DARPin G3. По результатам доклинических исследований препарат ^99mTс[Tc]-G3-(G₃S)₃C был предложен для проведения I фазы клинических исследований. Экспериментальный препарат представляет собой стерильный лиофилизат химического предшественника в одном флаконе и должен соответствовать требованиям ОФС 1.11.0005 «Химические предшественники для радиофармацевтических лекарственных препаратов» и ОФС 1.7.1.0007.15 «Лекарственные средства, получаемые методами рекомбинантных ДНК» Государственной фармакопеи РФ XV издания.

Цель. Целью настоящего исследования была разработка подходов и методик контроля качества белка DARPin G3-(G₃S)₃C, входящего в состав разработанной композиции лиофилизата химических предшественников для получения ^99mTс-содержащего препарата для радионуклидной визуализации гиперэкспрессии HER2 в злокачественных опухолях

Материалы и методы. Объектом исследования явился лиофилизат, содержащий DARPin G3-(G₃S)₃C со вспомогательными веществами. Для регистрации масс-спектров белка использовали ВЭЖХ с тандемным масс-спектрометром, снабженным источником ионизации электрораспылением. Вертикальный электрофорез с натрия додецилсульфатом (SDS) в полиакриламидном геле с концентрацией акриламида 15 % проводили при напряжении 110 В в течение 2 ч. В качестве красящего раствора использовали раствор кумасси В-250. Тандемную масс-спектрометрию проводили с помощью системы ВЭЖХ с масс-спектрометром посредством наноэлектроспрейного источника. При корреляции аминокислотной последовательности карбамидометилирование Cys, деамидирование Asn/Gln и окисление Met учитывались как вариабельные модификации. Для определения количества белка в лиофилизате был использован спектрофотометрический метод при длине волны 280 нм. Валидационная оценка разработанной методики проводилась в соответствии с требованиями ОФС.1.1.0012 «Валидация аналитических методик» Государственной фармакопеи РФ XV издания.

Результаты и обсуждение. Подлинность и чистота DARPin G3-(G₃S)₃C была подтверждена с использованием ВЭЖХ-МС. Молекулярная масса мономера согласуется с расчетной и составила 14075,9 Да с точностью до 0,5 Да, чистота белка была близка к 100 %. Для определения подлинности и чистоты DARPin G3-(G₃S)₃C методом электрофореза в полиакриаламидном геле предложено использовать 2 мкг и 20 мкг белка соответственно. Рассчитанная молекулярная масса белка составила 13,58 ± 0,82 кДа. В лиофилизате содержание примеси гомодимера, определенной электрофорезом в полиакриламидном геле, не превышало 3 %, другие белковые примеси наблюдались в количестве не более 1 %. Чистота белка, установленная методом ВЭЖХ-МС/МС для анализа первичной структуры, составила 98 %. Перекрытие аминокислотной последовательности целевого белка с идентифицированными пептидными фрагментами составило 100 %. В результате анализа гидролизата белка было идентифицировано более 700 его пептидных фрагментов (значение –10LоgP – более 20). Разработанная методика УФ-спектрофотомерии соответствует валидационным требованиям и позволяет определять количественного содержание белка DARPin G3-(G₃S)₃C в лиофилизате ±10 % от номинального содержания.

Заключение. Для определения показателя «подлинность» нового химического предшественника белка DARPin G3-(G₃S)₃C в составе лиофилизата для получения  ^99mTс-содержащего препарата для радионуклидной визуализации гиперэкспрессии HER2 в злокачественных опухолях были предложены методики масс-спектрометрии, пептидного картирования, электрофорез в полиакриламидном геле. Для показателя «родственные примеси» – методика электрофореза в полиакриламидном геле. Для определения показателя «количественное определение» – методика УФ-спектрофотометрии.

Введение. Исследование качественного и количественного состава растений и выявление перспективных лекарственных видов – одна из важнейших задач современной фармакогнозии. Вербейник обыкновенный (Lysimachia vulgaris L.) сем. первоцветных (Primulaceae Batsch ex Borkh.) – многолетнее травянистое растение, для надземной части которого основной группой действующих веществ являются фенольные соединения. L. vulgaris распространен в России практически повсеместно, известно о его применении в традиционной медицине, а также о видах биологической активности, рассмотренных в экспериментах in vitro и in vivo, но поиск научной литературы в отечественном сегменте не выявил достаточной информации о количественном содержании биологически активных веществ (далее – БАВ).

Цель. Разработка и валидация методики оценки количественного содержания суммы флавоноидов в траве вербейника обыкновенного (L. vulgaris) в пересчете на рутин методом спектрофотометрии.

Материалы и методы. В качестве объекта использовали спиртовые извлечения из надземной части L. vulgaris, заготовленного в период цветения в Ленинградской области. Количественное определение проводили методом спектрофотометрии. Предложенную методику валидировали в соответствии с ОФС.1.1.0012 «Валидация аналитических методик» Государственной фармакопеи РФ XV издания по показателям «специфичность», «линейность», «аналитическая область», «повторяемость», «прецизионность» и «правильность».

Результаты и обсуждение. Для методики количественного определения флавоноидов в траве L. vulgaris методом спектрофотометрии в качестве стандартного образца был предложен рутин. Было установлено, что оптимальное извлечение флавоноидов из травы L. vulgaris достигается путем использования однократной экстракции спиртом этиловым 70%-м в течение 30 мин при соотношении «сырье : экстрагент» 1 : 100 и измельченности сырья 2–1 мм. В качестве комплексообразователя был предложен раствор алюминия хлорида 1%-й спиртовой, были подобраны условия комплексообразования (аликвота раствора алюминия хлорида 1%-го – 2 мл, время комплексообразования – 30 мин). Методика отвечает требованиям валидационных характеристик. По разработанной методике было установлено, что сумма флавоноидов в траве L. vulgaris, заготовленного в Ленинградской области, составляет 2,97 ± 0,05 % в пересчете на рутин.

Заключение. Разработана и валидирована методика количественного определения суммы флавоноидов в траве вербейника обыкновенного (L. vulgaris) методом спектрофотометрии в пересчете на рутин.

Введение. Бобы тонка (семена Dipteryx odorata, семейство Fabaceae) – ценный источник кумарина, применяемого в пищевой, парфюмерной и косметической промышленности благодаря насыщенному аромату. Несмотря на фармакологическую ценность (антикоагулянтная, антиоксидантная активность), кумарин обладает доказанной гепато- и гематотоксичностью, что ограничивает его использование в ряде стран. Несмотря на контроль синтетического кумарина в ароматизаторах, природный аналог из бобов тонка не имеет четких нормативов, хотя обладает идентичной активностью. Рост спроса на натуральные продукты повысил популярность бобов тонка, однако недостаток научных данных об их безопасности и методах анализа затрудняет контроль качества. Разработка валидированных методик анализа с использованием метода ВЭЖХ – актуальная задача для обеспечения безопасности его применения в промышленности.

Цель. Разработка ВЭЖХ-методики количественного определения кумарина в бобах тонка и ее валидация с дальнейшей апробацией на нескольких партиях исследуемого объекта.

Материалы и методы. В качестве объектов исследования были использованы пять партий бобов тонка различных стран-производителей. Условия хроматографирования: колонка Luna C18(100) Å LC Column, 250 × 4,6 мм, 5 мкм, температура термостата – 40 °С, длина волны детекции – 275 нм, ПФ А – ацетонитрил, ПФ Б – вода. Режим элюирования: изократика (ПФ Б – 50 %) в течение 12 мин.

Результаты и обсуждение. Разработанная методика валидна по показателям пригодности хроматографической системы, специфичности, линейности (диапазон 0,001–0,1 мг/мл) и прецизионности. Ее преимущества – экспрессность и экономичность, что упрощает контроль качества сырья. Количественное содержание кумарина в исследуемых объектах варьируется в диапазоне от 1,25 ± 0,07 % до 4,29 ± 0,12 %, что коррелирует с данными зарубежных исследователей.

Заключение. Разработана и валидирована ВЭЖХ-методика для количественного определения кумарина в бобах тонка. Разработанная методика может быть использована для стандартизации и рутинного анализа этого перспективного сырья в различных отраслях промышленности, обеспечивая необходимый уровень безопасности при его применении.

Введение. Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики представляет собой метод, позволяющий предсказывать распределение лекарственных веществ в организме на основе анатомических и физиологических параметров. Данное направление получило широкое распространение лишь с развитием вычислительных технологий. Сегодня PBPK активно используется регуляторными агентствами для оптимизации клинических исследований и сокращения числа экспериментов на животных.

Текст. PBPK-модели представляют организм как систему взаимосвязанных компартментов, соответствующих органам и тканям. Описываются три основных типа моделей: полноценная (Full PBPK), обеспечивающая максимальную точность за счет детализации; усеченная (Reduced PBPK), снижающая вычислительную сложность; и гибридная (Hybrid PBPK), сочетающая оба подхода для баланса между точностью и эффективностью. Подробно рассмотрены ключевые параметры для построения моделей: физико-химические свойства веществ (LogP, pKa, растворимость), физиологические параметры (объемы органов, скорость кровотока, активность ферментов и мембранных транспортных белков) и фармакокинетические параметры (объем распределения, клиренс). Особое внимание уделяется модели всасывания и транзита Гордона Амидона (CAT/ACAT) и её интеграции в PBPK-моделирование. Приведены процедуры обеспечения надежности моделей: калибровка (настройка параметров), валидация (оценка предсказательной способности), квалификация (подтверждение пригодности для конкретной цели) и верификация (проверка математической корректности). Описаны статистические метрики для оценки точности. Представлен обзор популярного программного обеспечения для PBPK-моделирования, такого как GastroPlus, Simcyp, PK-Sim, SimBiology и Mrgsolve, с указанием их основных преимуществ и областей применения в фармацевтической индустрии и академических исследованиях.

Заключение. PBPK-моделирование находится на пороге новой эры, где его применение выйдет за рамки традиционной фармакокинетики, став неотъемлемой частью цифровой медицины, биотехнологий и прецизионной терапии. В перспективе такие технологии смогут не только предсказывать поведение лекарств в организме, но и стать основой для виртуальных клинических испытаний, что коренным образом изменит подход к разработке и применению лекарственных средств.

Введение. Лекарственные растения, такие как копеечник Семенова (Hedysarum semenowii Regel & Herder) рода Hedysarum L., обладают богатым фитохимическим профилем и могут стать перспективной основой для разработки новых фармацевтических препаратов. Несмотря на известную фармакологическую активность многих видов Hedysarum L., профиль безопасности этих растений изучен недостаточно, что требует дополнительной оценки их токсичности и потенциальных побочных эффектов. В этой связи проведены исследования по определению подострой токсичности, местнораздражающего действия и аллергенности экстракта Hedysarum semenowii для оценки его безопасности и терапевтического потенциала.

Цель. Определение подострой токсичности, местнораздражающего действия и аллергенности экстракта копеечника Семенова (Hedysarum semenowii Regel & Herder).

Материалы и методы. Исследование подострой токсичности экстракта Hedysarum semenowii проводилось на беспородных крысах, где животным вводили экстракт надземной части растения перорально в дозах 500, 2000 и 5000 мг/кг в течение 28 дней, наблюдая за их состоянием. По окончании исследований подострой токсичности исследовали патологические изменения в печени и почках экспериментальных животных. Местнораздражающее и аллергенное действие оценивали на крысах и морских свинках соответственно с использованием визуальных методов и шкалы Дрейза.

Результаты и обсуждение. В ходе 28-дневного исследования подострой токсичности у животных не выявлено значимой токсичности, смертности или изменений в поведении. Масса тела, потребление корма и воды оставались стабильными. По результатам макроскопического и микроскопического исследования в печени и почках отмечены незначительные физиологические изменения, выраженность которых коррелировала с дозой введенного экстракта. Кроме того, экстракт не вызывал раздражения кожи или аллергенных реакций в тестах с участием крыс и морских свинок.

Заключение. В результате исследований экстракт Hedysarum semenowii продемонстрировал низкую токсичность, отсутствие раздражающего и аллергизирующего действий, что подтверждает его безопасность и перспективность для дальнейшего изучения в качестве потенциального терапевтического средства.

Введение. Актуальным остается поиск новых гастропротекторов, одним из которых может являться декспантенол – предшественник пантотеновой кислоты, нетоксичный при приеме внутрь. В РФ не зарегистрированы препараты декспантенола для системного применения, использование для лечения кислото-зависимых заболеваний (КЗЗ) желудочно-кишечного тракта не известно, перспективно изучение его гастропротекторных свойств при пероральном применении.

Цель. Доклинические исследования гастропротекторной активности декспантенола при приеме внутрь на модели гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП-гастропатии).

Материалы и методы. В эксперименте использовано 142 крысы-самца массой 220–280 г (конвенциональные, рандомбредные, альбиносы). НПВП-гастропатию моделировали путем введения диклофенака натрия внутрь однократно в дозе 50 мг/кг, эвтаназию проводили путем передозировки ингаляционного наркоза через 3 ч после введения диклофенака натрия. Декспантенол вводили внутрь однократно за 1 ч до диклофенака натрия: в дозах 400, 200, 40 мг/кг (раствор водный), в дозе 7 мг/кг (гель для приема внутрь 0,4 масс.%, гелеобразователь – хитозан высоковязкий). Препараты сравнения: висмута трикалия дицитрат, 17 мг/кг, диоксометилтетрагидропиримидин (син. метилурацил) в дозе 42 мг/кг – вводили однократно внутрь за 1 ч до диклофенака натрия. При помощи разработанного программного обеспечения [язык Python с графическим пользовательским интерфейсом (GUI)] определяли площадь язв на слизистой оболочке желудка (СОЖ) и их количество. Вычисляли по известным формулам индексы Паулса и противоязвенной активности, проводили гистологические исследования СОЖ, окраска – гематоксилин-эозин.

Результаты и обсуждение. При применении декспантенола выявлено дозозависимое уменьшение площади язвенных дефектов на СОЖ по сравнению с контролем, максимально в 2,7 раза (в дозе 40 мг/кг, 1,0 масс.% водный раствор, однократно перорально), значение индекса противоязвенной активности – 3,7, что выше, чем эффективность метилурацила. Гель для приема внутрь 0,4 масс.%, содержащий декспантенол, в дозе 7 мг/кг обеспечивает уменьшение площади язвенных дефектов на СОЖ на 63 %, величина индекса противоязвенной активности – 2,7, что превышает эффективность висмута трикалия дицитрата, подтверждается морфологическими признаками уменьшения выраженности воспалительного процесса, активизацией регенерации и, вероятно, обусловлено не только активностью декспантенола, но и синергизмом с хитозаном, а также обволакивающим действием лекарственной формы гель. Выявленная гастропротекторная активность декспантенола согласуется с известными механизмами его действия, в том числе такими, как сохранение целостности фосфолипидного бислоя, влияние на синтез муцина и белков плотных контактов (TJ), ядерные факторы транскрипции и апоптоза, факторы роста, цитокины, медиаторы воспаления, деление и дифференцировку клеток.

Заключение. Впервые доказано, что декспантенол обладает гастропротекторной активностью при приеме внутрь, что проявляется значительным достоверным уменьшением количества и площади язвенных дефектов СОЖ на модели НПВП-гастропатии при сравнении с контрольной группой, индекс противоязвенной активности: 3,7 – в дозе 40 мг/кг (1,0 масс.% водный раствор), что превышает эффект метилурацила, 2,7 – в дозе 7 мг/кг (гель для приема внутрь 0,4 масс.%, гелеобразователь – хитозан), подтверждается данными гистологических исследований и превосходит эффективность висмута трикалия дицитрата.

Введение. Хромонсодержащие производные аллилморфолина (ПАМ) – новая группа биологически активных соединений с предполагаемой психотропной активностью. В серии экспериментов на рыбах Danio rerio ПАМ продемонстрировали выраженный дозозависимый седативный эффект, а соединение 33а в малых дозах оказывало анксиолитическое действие в тесте «Новый аквариум». Проведенный методом фармакоэнцефалографии скрининг другой молекулы из ряда ПАМ, 33b, продемонстрировал сходство ее эффектов в отношении ЭЭГ с дофаминоблокатором сульпиридом и антигистаминным средством хлоропирамином. На основании результатов этого прогноза можно предположить у молекулы седативное и антипсихотическое действие.

Цель. Изучение фармакологической активности соединения 33b в тестах на эмоционально-тревожное поведение у мышей, а также в тесте «Стрессиндуцированная гипертермия» у крыс.

Материалы и методы. Оценку фармакологической активности 33b проводили в тестах «Открытое поле» (ОП), «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «Темно-светлая камера» (ТСК) на самцах и самках беспородных белых мышей, а также в тесте «Стрессиндуцированная гипертермия» на самцах крыс линии Wistar.

Результаты и обсуждение. В тестах ОП, ПКЛ и ТСК введение 33b в дозах 50 и 80 мг/кг приводило к стойкому снижению числа стоек и у самок, и у самцов. Снижение локомоторной активности в тесте ОП оставалось на уровне тенденции. Угнетение вертикальной активности у самцов происходило при введении меньших доз 33b, чем у самок. Данных об анксиолитическом действии молекулы в данных тестах получено не было. В тесте «Стрессиндуцируемая гипертермия» у крыс наблюдали выраженное снижение температуры тела при введении 33b в дозе 60 мг/кг.

Заключение. Полученные данные продемонстрировали умеренное седативное действие соединения 33b, при этом чувствительность самцов к действию молекулы была выше. В тесте на крысах для изучаемого ПАМ было показано гипотермическое действие в условиях стресса, что может быть подтверждением его дофаминоблокирующего действия. Это позволяет рассматривать вещество 33b из группы хромонсодержаших аллилморфолинов перспективным соединением для дальнейших исследований в качестве потенциального антипсихотического средства.

Введение. Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественное заболевание плазматических клеток, характеризующееся выраженной гетерогенностью клинического течения и вариабельностью ответа на лечение. Метаболомный анализ, отражающий совокупность малых молекул в биологических жидкостях, открывает новые возможности для поиска диагностических и прогностических биомаркеров.

Цель. Оценить метаболомные профили пациентов с ММ и выявить метаболические маркеры, ассоциированные с эффективностью полихимиотерапии.

Материалы и методы. Исследование проводилось с сентября 2022 года по май 2025 года на базе кафедры госпитальной терапии № 1 Сеченовского Университета. Проведен целевой анализ метаболитов плазмы крови 29 пациентов с ММ до начала лечения и 30 здоровых добровольцев (контроль). Пациенты были разделены на группы с ответом и без ответа на основании результатов проведения трех курсов терапии первой линии по протоколу VCD.

Результаты и обсуждение. Обнаружены значительные различия в метаболомных профилях пациентов с ММ по сравнению с контрольной группой. У больных ММ отмечен повышенный катаболизм триптофана через кинурениновый путь (~41 % увеличение соотношения кинуренин/триптофан, ~80 % снижение уровня серотонина), изменения в метаболитах цикла мочевины и оксида азота (~28 % снижение аргинина, ~5,3-кратное увеличение асимметричного диметиларгинина), а также аминокислотный дисбаланс (снижение уровня серина, аспартата, BCAA) и значительное увеличение общего количества ацилкарнитинов (в ~1,4 раза выше, чем в контроле). Исходный метаболический профиль также отличался у пациентов с различными результатами лечения: до лечения у пациентов, у которых впоследствии наблюдался клинический ответ, были снижены уровни некоторых ацилкарнитинов и продуктов распада триптофана (например, антраниловой кислоты), в то время как у пациентов без ответа были снижены уровни 5-гидрокситриптофана, индол-3-молочной кислоты и гистидина.

Заключение. Метаболомный анализ выявил характерные метаболические изменения при ММ, отражающие активацию иммунометаболических путей (триптофан-кинурениновый путь, метаболизм аргинина) и нарушение регуляции энергии и аминокислот. Полученные результаты указывают на потенциальную прогностическую значимость метаболитов: ряд биомаркеров (например, производные триптофана, ацилкарнитины) может быть связан с чувствительностью к химиотерапии. Полученные данные открывают перспективы для дальнейших исследований метаболических подходов в мониторинге и терапии ММ.

Введение. Парентеральные и офтальмологические in-situ-системы должны быть стерильными. Выбор метода стерилизации – ключевой этап в разработке стерильных стимулочувствительных систем, так как неподходящий метод может привести к разрушению гелеобразующего полимера и активной субстанции и потере активности. К сожалению, стабильность термочувствительных систем на основе полоксамеров при стерилизации, а также способы их стабилизации с помощью протективных агентов изучены недостаточно.

Цель. Целью исследования было изучение стабильности систем на основе полоксамеров при автоклавировании, а также поиск и разработка методов их защиты от негативных последствий стерилизации.

Материалы и методы. В эксперименте использовали полоксамеры Kolliphor® P 407, Kolliphor® P 188, Kolliphor® P 338, Kollisolv® P 124 компании BASF (США), эмуксол-268, проксанол-168, предоставленные компанией АО «НИОПИК» (Россия). В качестве протективных агентов были выбраны динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) (ООО ПКФ «ХимАвангард», Россия) и ксилит (ООО «Компания «Сладкий мир», Россия). Образцы автоклавировали при температуре 121 °C в течение 20 мин. Оценка стабильности проводилась по показателям: внешний вид, рН, кинематическая вязкость и температура фазового перехода.

Результаты и обсуждение. Автоклавирование различных комбинаций полоксамеров оказало незначительное влияние на параметры стабильности составов. Добавление ЭДТА в высоких концентрациях приводило к увеличению вязкости, а также снижению рН и гелеобразующей способности составов. После стерилизации во всех образцах с ЭДТА наблюдалось образование осадка геля, однако в течение 5 дней исходный внешний вид составов восстанавливался. Остальные параметры оставались стабильными после автоклавирования. Добавление ксилита оказывало незначительное влияние на исходные показатели полоксамеров, и после стерилизации составы сохраняли стабильность.

Заключение. Результаты проведенных экспериментов показали, что автоклавирование – подходящий метод для стерилизации систем на основе различных комбинаций полоксамеров. Следует избегать добавления ЭДТА, особенно в высоких концентрациях, из-за негативного влияния на ключевые параметры in-situ-систем и риска образования осадка при автоклавировании. Ксилит не нарушает стабильность полоксамеров при стерилизации. В то же время необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциала ЭДТА и ксилита в качестве протективных агентов для стабилизации других стимулочувствительных систем.

Введение. Гиалуроновая кислота (ГК) – это полисахарид, относящийся к гликозаминогликанам. Благодаря высокой биосовместимости и способности удерживать влагу ГК широко применяется в косметологии и медицине. Популярность гелей на основе ГК растет, особенно в инъекционной косметологии для коррекции возрастных изменений, составляя значительную часть эстетических процедур. В результате ухода иностранных производителей с рынка России появилась необходимость разработки отечественных аналогов. Исследование реологических свойств гелей помогает оптимизировать составы для медицинского применения, обеспечивая эффективность и безопасность новых продуктов.

Цель. Изучить, как концентрация ГК и вспомогательные компоненты влияют на реологические свойства гелей. Также исследование направлено на выявление связи этих свойств с клинической эффективностью.

Материалы и методы. Объекты исследования: филлеры линеек Stylage® – Stylage® HydroMax, Stylage® L, Stylage® L lidocaine, Stylage® XL, Stylage® XL lidocaine, Repаrt® Ġ – Repart G Normal, Repart G Deep. Образцы исследовали методом ротационной вискозиметрии.

Результаты и обсуждение. Была установлена взаимосвязь между клиническими характеристиками жидких имплантов и их реологическими свойствами. В ходе проведенных исследований определены следующие оптимальные диапазоны: мукоадгезия – от 100 до 200 Па, пластическая вязкость – от 0,2 до 1,0 Па ∙ с при скорости сдвига 0–100 с^–1 и при температуре 25 ± 1 °С, предел текучести – от 50 до 150 Па при скорости сдвига 0–100 с^–1 и при температуре 25 ± 1 °С, тиксотропность – полная.

Заключение. В результате исследование показало, что вязкость важна для инъекционного введения и распределения препарата в тканях. Высокая мукоадгезия в гинекологии и урологии определяет фиксацию имплантата в тканях. Однако чрезмерная мукоадгезивность может вызывать образование подкожных агломератов, что ограничивает использование таких средств на лице. Связь предела текучести с качественными характеристиками имплантов не была установлена.

Введение. Одной из широких групп лекарств, применяемых в рамках комплексной терапии на разных стадиях поражения печени, являются гепатопротекторы. В клинической практике они применяются в виде отдельных препаратов или в комбинациях. Комбинированный препарат определяется как препарат, содержащий два или больше активных биологических вещества, которые действуют комплексно в организме человека при использовании для профилактики и лечения заболеваний или для восстановления и поддержания состояния здоровья. Комбинированные препараты применяются для повышения эффективности лечения, уменьшения побочных эффектов, упрощения приема лекарственных препаратов или помощи при одновременном лечении нескольких симптомов. Наиболее часто в комбинациях изучаются и применяются следующие хорошо известные гепатотропные средства: эссенциальные фосфолипиды, глицирризиновая кислота, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), силимарин. Следует отметить, что хотя фармакологическое действие УДХК и препаратов расторопши изучено хорошо, однако технологических исследований по созданию комбинированных лекарственных средств на их основе не проводилось.

Цель. Разработка технологии получения комбинированного гепатопротекторного средства в виде твердых кишечнорастворимых желатиновых капсул с гранулами, содержащими в качестве активных субстанций УДХК и сухой экстракт расторопши пятнистой в виде твердой дисперсной системы.

Материал и методы. В качестве субстанций в состав разрабатываемого комбинированного препарата гепатопротекторного действия входит УДХК и твердая дисперсная система сухого экстракта расторопши (ТДС СЭР). Твердые желатиновые кишечнорастворимые капсулы наполняли гранулами, содержащими ТДС СЭР и УДХК, с помощью настольной ручной капсулонаполняющей машинки ProFiller 3600, размер капсул – 2. Было наработано 3 серии твердых желатиновых капсул с гранулами ТДС СЭР и УДХК. Проведена стандартизация капсул в соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации (ГФ РФ) XV издания, ОФС.1.4.1.0005 «Капсулы», по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флаволигнанов в пересчете на силибин, количественному содержанию УДХК, однородности массы, распадаемости и растворению.

Результаты и обсуждение. При разработке состава гранул с ТДС СЭР и УДХК методом влажной грануляции в качестве вспомогательных веществ использовали микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или крахмал как дезинтегратор, магния стеарат как лубрикант, в качестве связующего вещества – 5%-й водный раствор картофельного крахмала. Сравнивали полученные составы по показателям качества и по технологическим свойствам. Было установлено, что гранулы, в состав которых входит МКЦ, имеют лучшие технологические свойства: потерю в массе при высушивании, степень гигроскопичности, насыпную плотность, индекс Карра, коэффициент Хауснера, сыпучесть. Для капсул с гранулами ТДС СЭР и УДХК определены показатели качества, они стандартизованы в соответствии с ОФС «Капсулы» по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флавоноидов в пересчете на силибин, количественному содержанию УДХК, однородности массы дозированных лекарственных форм, распадаемости, растворению. При выполнении теста «Растворение» определяли высвобождение силибина и УДХК к 30, 45 и 60 мин. Высвобождение силибина контролировали спектрофотометрически при длине волны λ = 289 нм, высвобождение УДХК – методом ВЭЖХ в соответствии с фармакопеей США USP 44 – NF 39. Установлено, что за 45 мин высвободилось 89,0 ± 0,5 % силибина и 97,0 ± 0,3 % УДХК.

Заключение. Разработан состав гранул с ТДС СЭР и УДХК, где в качестве дезинтегранта использована МКЦ, лубриканта – магния стеарат, связующего вещества – 5%-й водный раствор картофельного крахмала. Определены технологические свойства гранул и показатели качества. Разработана технология получения кишечнорастворимых капсул, наполненных гранулами, содержащими ТДС СЭР и УДХК. Определены показатели качества, и капсулы стандартизованы по ОФС «Капсулы» по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флавоноидов в пересчете на силибин (методом УФ спектроскопии), количественному содержанию УДХК (методом ВЭЖХ), однородности массы дозированных лекарственных форм, распадаемости, растворению. Изучены профили высвобождения активной фармацевтической субстанции из кишечнорастворимых капсул и установлено, что к 45 мин высвободилось 89,0 ± 0,5 % суммы флаволигнанов в пересчете на силибин и 97,0 ± 0,3 % УДХК, что соответствует требованиям ГФ РФ XV.

Введение. Генная терапия активно развивается благодаря использованию мРНК-агентов для лечения и профилактики различных заболеваний. Для проявления терапевтического эффекта необходимо доставить мРНК в клетки-мишени и вызвать синтез целевых белков. Основные задачи включают разработку безопасных и эффективных систем доставки. Критическими показателями качества для липидных наночастиц (ЛНЧ) являются средний размер частиц, индекс полидисперсности и значение ζ-потенциала.

Цель. Изучение и оптимизация условий сборки липидных наночастиц для управления их основными характеристиками.

Материалы и методы. Ионизируемый липид гептадекан-9ил(Z)-N-((4-диметиламино)бутил)тио)карбонил)-N-(2-(нон-2-ен-1-илокси)-2-оксоэтил)глицинат (ИЛ) и хелперные липиды – дипальмитоилглицерофосфат (DPPC), холестерол и a-(3’-[1,2-ди(миристилокси)пропанокси]карбониламино}пропил)-w-метоксиполиоксиэтилен (DMG-PEG2000). Растворители: абсолютный спирт, вода очищенная. Буферные растворы: ацетатный буферный раствор (рН 4,5), фосфатный буферный раствор (рН 7,4). Оборудование: микрофлюидная установка Dolomite (Dolomite Microfluidics, Великобритания), Y-образный полимерный микрофлюидный чип с пассивным микромиксером типа «катушка Тесла», анализатор наноразмерных частиц Nanosizer Zeta Pro (ООО «Микротрак», Россия).

Результаты и обсуждение. В рамках исследования было изучено воздействие критических параметров процесса, таких как общая скорость потока (ОСП) и соотношение скоростей потоков (ССП) на свойства ЛНЧ. Были проанализированы такие характеристики, как гидродинамический диаметр (Z-average), средний диаметр частиц (D50), индекс полидисперсности (ИПД, PDI) и ζ-потенциал. Исследование подтверждает, что при увеличении ССП средний гидродинамический и медианный размер частиц уменьшается. Увеличение ОСП также уменьшает гидродинамический и медианный размер частиц за счет гидродинамической фокусировки, но при ОСП = 3200 мкл/мин размер частиц увеличивается из-за снижения стабильности наноэмульсии и агрегации мелких частиц. В исследовании не выявлена прямая зависимость между FRR и ИПД. Наноэмульсии с ССП 1 : 3 и 1 : 4 показали наибольшую однородность. При увеличении ОСП полидисперсность наночастиц снижается. В исследовании не обнаружена зависимость ζ-потенциала липидных наночастиц от оцениваемых параметров процесса. Однако с увеличением ОСП наблюдается тенденция к повышению ζ-потенциала.

Заключение. В исследовании были оптимизированы условия сборки липидных наночастиц (ЛНЧ) с помощью микрофлюидного метода. Предложены математические модели для управления характеристиками наночастиц. Оптимальные условия получения ЛНЧ: ССП = 1 : 3; 1 : 4; ОСП от 2000 до 3000 мкл/мин. При использовании ССП = 1 : 5 и/или ОСП > 3000 мкл/мин показатели могут выйти за пределы оптимального диапазона, что требует дополнительной оценки рисков.

Введение. Тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) при разработке лекарственных средств является одним из ключевых и моделирует биодоступность действующего вещества в условиях его применения, позволяет оценивать биоэквивалентность лекарственных препаратов. В материалах статьи изложен подход, при котором в процессе разработки за основу для получения лекарственного препарата, отличающегося по лекарственной форме и составу от препарата сравнения, берутся результаты ТСКР.

Цель. Подобрать состав вагинальных таблеток, который будет эквивалентен согласно тесту сравнительной кинетики растворения суппозиториям на липофильной основе.

Материалы и методы. Объектами исследования являются вагинальные таблетки и суппозитории на липофильной основе, содержащие в своем составе натамицин. Исследование проводилось с использованием тестеров растворения (аппарат «Вращающаяся корзинка») и УФ-спектрофотометра для контроля количества высвободившегося натамицина.

Результаты и обсуждение. Авторами был предложен подход, при котором при разработке новой лекарственной формы натамицина (вагинальные таблетки) за основу берутся профили высвобождения зарегистрированных в ЕАЭС вагинальных суппозиториев на липофильной основе. Для проведения ТСКР авторами был получен набор составов вагинальных таблеток. Подбор состава велся таким образом, чтобы получить набор результатов с различными профилями высвобождения и подобрать наиболее оптимальный как с точки зрения эквивалентности профиля по отношению к препарату сравнения, так и технологичности (легкости внедрения в производство и экономичности наработки лекарственного препарата) получаемого состава. Разработанные составы были подобраны таким образом, чтобы обеспечить набор получаемых профилей высвобождения, которые можно было бы в дальнейшем сравнить с референтом. Объекты исследования были проанализированы с помощью тестера растворение (аппарат «Вращающаяся корзинка»), контроль высвободившегося натамицина осуществляли методом УФ-спектрофотометрии.

Заключение. Проведен тест сравнительной кинетики растворения для вагинальных таблеток, содержащих натамицин, и выбран наиболее перспективный состав, отвечающий предъявленным требованиям эквивалентности профилей высвобождения.

Введение. В результате исследования был изучен процесс образования интерполимерного комплекса (ИПК) между парами полимеров: гидроксипропилцеллюлозой (ГПЦ) и разными марками Carbopol® (71G, 971, 974) – при двух порядках смешения в среде этанола 95 % при pH = 3,5 (подкисленной 0,1 M HCl) методами турбидиметрии, ИК-спектроскопии, термогравиметрического анализа (ТГА). Проведенные эксперименты подтвердили образование поликомплекса между данными парами полимеров. По результатам исследований было выбрано оптимальное соотношение пары ГПЦ и Carbopol® 71G в стехиометричном эквимольном соотношении независимо от порядка их смешивания. С использованием метода модулированной дифференциально-сканирующей калориметрии (мДСК), была подтверждена совместимость изучаемых полимеров в составе образующегося поликомплекса. Согласно проведенному элементному анализу полученный ИПК имел стехиометрический состав ГПЦ / Carbopol® 71G 1 : 2 (по молям). Исследование набухаемости матриц, полученных на основе синтезированного ИПК, а также компактов из индивидуальных полимеров и их физической смеси состава, аналогичного поликомплексу, было проведено в среде, имитирующей желудочных сок, в сравнении с исходными компонентами. Изучение высвобождения ацикловира из полученных носителей также проводилось в среде 0,1 М HCl, результаты показали перспективность разработанной системы для создания носителя с направленным высвобождением лекарственных средств (ЛС) в модельную, имитирующую голодный желудок среду. Исследуемые образцы ИПК показали низкие мукоадгезивные свойства по сравнению с индивидуальными полимерами и их физической смесью. Разработка новых носителей для доставки ЛС является одним из ключевых направлений фармацевтической технологии. В связи с этим особое внимание уделяется веществам полимерной природы, носители на основе которых обеспечивают снижение побочных эффектов, повышение биодоступности и пролонгирования действия ЛС. Системы для гастроретентивной доставки представляют интерес при разработке новых лекарственных форм (ЛФ), позволяющих регулировать скорость высвобождения активного фармацевтического ингредиента (АФИ) в желудке.

Цель. Разработка поликомплексного носителя на основе гидроксипропилцеллюлозы с участием Carbopol® для гастроретентивной доставки ацикловира.

Материалы и методы. Подбор условий образования ИПК проводился с использованием методов турбидиметрии, ИК-спектроскопии, ТГА. Полученный оптимальный состав поликомплексного носителя был охарактеризован с использованием методов мДСК и ИК-спектроскопии. Изучение набухаемости матриц на основе синтезированного ИПК проводилось в среде, имитирующей желудочных сок. Изучение высвобождения ацикловира из полимерных матриц в среду растворения проводили по методу 1 «Вращающаяся корзинка» согласно Государственной фармакопее РФ XV издания. Мукоадгезия исследовалась на анализаторе текстуры TA.XTplus (Stable Micro Systems, Великобритания) на компактах из муцина.

Результаты и обсуждение. Формирование ИПК происходит посредством образования водородных связей между —OH-группами макромолекулярных звеньев линейной ГПЦ и —COOH-группами редкосшитой полиакриловой кислоты (рПАК) в составе используемых марок карбополов. Смещение характеристической полосы влево до 1730 см^–1 на ИК-спектрах поликомплексов подтверждает образование ИПК. ИПК характеризуются единственной температурой стеклования (Т_с = 91,0 ± 2,1 °C). Элементный анализ выявил двухкратный мольный избыток редкосшитого полимера (Carbopol® 71G) над линейным (ГПЦ). На протяжении всего эксперимента по изучению кинетики набухаемости компактированные матрицы сохраняют свою форму, увеличиваясь в размерах. С использованием термического анализа образцов поликомплексных матриц в процессе оценки их набухаемости был проведен мониторинг возможных структурных преобразований, подтвердивший устойчивость поликомплекса в кислой среде. По результатам исследования кинетики высвобождения модельного АФИ максимальная концентрация ацикловира, перешедшего в среду, наблюдается на 30-й мин эксперимента и составляет 98,5 %. Тогда как для ГПЦ-матриц максимальная концентрация достигается по истечении 2 ч, а для матриц на основе Carbopol® 71G и их физической смеси (ФС) – только в заключительной части эксперимента. Синтезированный ИПК характеризовался низкой способностью к мукоадгезии к компактам из муцина по сравнению с индивидуальными полимерами и ФС.

Заключение. В результате исследования были подобраны оптимальные условия образования ИПК между парами полимеров – ГПЦ и изучаемыми марками Carbopol® (71G, 971 и 974). Методами турбидиметрии, ИК-спектроскопии и ТГА доказано образование поликомплексов на основе ГПЦ и различных марок Carbopol®. ИПК ГПЦ / Carbopol® 71G стехиометрического состава, подтвержденный элементным анализом, был охарактеризован с использованием термических и спектральных методов. Изучение высвобождения ацикловира из полученных матриц показало перспективность применения разработанной системы для пероральной гастроретентивной его доставки.