Масштабирование процесса гранулирования в условиях GMP тренинг-центра и оценка возможных рисков

Введение. В технологии твердых лекарственных форм часто используют стадию влажного гранулирования. К наиболее сложному с инженерной и технологической точки зрения способу ее реализации можно отнести метод влажной грануляции в смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига. Смеситель-гранулятор имеет две мешалки, расположенные во взаимно перпендикулярных плоскостях. С помощью импеллера осуществляется смешивание сухих компонентов, а чоппер, включаясь при распылении увлажнителя, обеспечивает формирование гранулята. Задавая разную частоту вращения чоппера, можно получать гранулят разного размера. Данный гранулятор имеет следующие преимущества: обеспечивает высокий выход продукта (≥ 99 %), занимает небольшие рабочие пространства, а замкнутая конструкция обеспечивает защиту окружающей среды.

Цель. Цель исследования - масштабирование процесса гранулирования на примере технологии производства твердых лекарственных форм с использованием стадии влажного гранулирования в смесители-грануляторе с высоким усилием сдвига.

Материалы и методы. В качестве фармацевтической субстанции использовали сухой экстракт «N» и вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) (MICROCEL® MC-102), крахмал картофельный, повидон (Plasdone™ K-29/32), стеарат кальция. Гранулят в условиях масштабирования получали в смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига SMG3-6-1 (Chongqing Jinggong Pharmaceutical Machinery Co., Ltd., Китай). Технологические свойства сухого экстракта «N» и гранулята определяли по методикам, описанным в ГФ XIV.

Результаты и обсуждение. На основании проведенных экспериментальных исследований установлено, что полученный гранулят как и при получении в лабораторных условиях, так и в условиях масштабирования обладает хорошей сыпучестью, а также имеет однородный фракционный состав. Наличие чоппера в смесителе-грануляторе позволило получить более однородный фракционный состав гранулята. Увеличение загрузки в 10 раз не влияло на состав гранулята. При масштабировании процесса гранулирования был проведен анализ рисков, определены и структурированы факторы, влияющие на технологический процесс. Установлено, что наиболее важными являются стадии смешения и непосредственно гранулирование. Для получения однородной смеси была задействована дополнительная единица оборудования - смеситель.

Заключение. В результате масштабирования процесса гранулирования подобраны параметры проведения влажного гранулирования в смесителе-грануляторе (оптимальная загрузка, скорость вращения импеллера и чоппера), оценены технологические свойства полученного гранулята, риски, влияющие на технологический процесс, составлена причинно-следственная диаграмма (диаграмма Исикавы).

1. Могилюк В. Смесители-грануляторы с высоким усилием сдвига в производстве твердых лекарственных форм, разработке и масштабировании. Фармацевтическая отрасль. 2015;2(49):30-35.

2. Резцов Е., Могилюк В., Рябко Д. Трансфер технологий в фармацевтической отрасли. Фармацевтическая отрасль. 2010;2(19):49-52.

3. Рудько А. И., Коников Д. Л., Сидоров К. О., Ильинова Ю. Г. Ставка на трансфер: развитие регуляторной базы для развития фармацевтической промышленности. Фармация. 2020;69(7):5-9. DOI: 10.29296/25419218-2020-07-01.

4. Береговых В. В., Спицкий О. Р. Перенос технологий при создании производства лекарственного средства. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013;68(12):49-57.

5. Власенко Ю. В. Проектно-ориентированный подход к разработке готовых лекарственных средств на примере дженерикового многокомпонентного препарата, содержащего амоксициллин и клавулановую кислоту. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(1):30-36.

6. Демина Н. Б. Фармацевтическая разработка: обзор оборудования для лабораторной разработки и наработки опытных партий твердых лекарственных форм. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(1):38-46.

7. Филиппова Н. И., Вайнштейн В. А., Грецков П. С. Влияние состава и технологии гранулирования на высвобождение лекарственного вещества из таблеток на примере парацетамола. Актуальные проблемы медицины. 2018;41 (1):133—144. DOI: 10.18413/2075-4728-2018-41-1-133-144.

8. Shanmugam S. Granulation techniques and teqnologies: recent progresses. Biolpacts. 2015;5(1):55-63. DOI: 10.15171/bi.2015.04.

9. Блынская Е. В., Юдина Д. В., Алексеев К. В., Алексеев В. К., Минаев С. В. Сравнительное изучение прессуемости таблеточных смесей ГМЛ-1, полученных технологией влажного гранулирования Волгоградский научно-медицинский журнал. 2019;3:49-54.

10. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2018. Доступно по: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php. Ссылка активна на 25.05.2021.

11. Новикова Е. К., Чачин Д. А., Каухова И. Е., Минина С. А. Разработка и стандартизация гранул в твёрдых желатиновых капсулах на основе композиции сухих экстрактов череды трехраздельной травы, золотарника канадского травы, репешка обыкновенного травы. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(4):44-48.

12. Егошина Ю. А., Поцелуева Л. А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве. Успехи современного естествознания. 2009;10:30-33.