Установление количественного содержания 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия в стандартном образце

Введение. Использование стандартных образцов (СО) является необходимым условием для осуществления контроля качества лекарственных средств. Их разработка является актуальной проблемой фармацевтической отрасли, особенно для новых биологически активных соединений, которые в дальнейшем могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Цель. Целью работы является установление количественного содержания 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия, для которого ранее была доказана противовоспалительная и анальгезирующая активность, в стандартном образце.

Материалы и методы. Основным способом установления количественного содержания вещества в СО является метод материального баланса. Определение воды проводили по методу К.Фишера (полумикрометод). Сульфатную золу определяли согласно ОФС.1.2.2.2.0014.15 «Сульфатная зола» Государственной фармакопеи РФ XIV издания. Родственные примеси и их содержание оценили с помощью метода ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Flexar, оснащенным диодно-матричным детектором (Perkin Elmer, США). Определение остаточных растворителей проводили парофазным методом с использованием газового хроматографа GC-2010Plus Shimadzu с пламенноионизационным детектором. В качестве дополнительного метода установления количественного содержания основного компонента было проведено ацидиметрическое титрование с потенциометрической индикацией точки эквивалентности.

Результаты и обсуждения. Установлено процентное содержание по следующим показателям: вода, остаточные органические растворители, родственные примеси, сульфатная зола. С помощью метода материального баланса показано, что процентное содержание 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия в стандартном образце составляет 96,01 ± 0,50 %. Ацидиметрическим титрованием определено, что количественное содержание 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия в СО – 95,12 ± 0,02 %. Разницу в аттестованном значении можно пояснить тем, что при титровании выделяется аци-форма СО, которая выпадает в осадок в водной среде и способствует смещению равновесия и значения рН. Следовательно, точка эквивалентности достигается несколько ранее. Однако данные практически сопоставимы.

Заключение. Определены параметры аттестации стандартного образца: содержание воды, остаточных органических растворителей, сульфатная зола, родственные примеси. Установлено количественное содержание основного компонента с помощью метода материального баланса и титриметрии (ацидиметрия с потенциометрической индикацией точки эквивалентности).

1. Куваева Е. В., Федорова Е. В., Ксенофонтова Г. В., Семакова Т. Л., Яковлев И. П. N-арилбензамидинов гидрохлориды. Синтез и строение. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(3):108–109.

2. Куваева Е. В., Колесник Д. А., Ксенофонтова Г. В., Семакова Т. Л., Яковлев И. П. Синтез и строение некоторых N-арилбензамидинов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(4):140–143.

3. Koutentis P. A., Mirallai S. I. Reinvestigating the synthesis of N-arylbenzamidines from benzonitriles and anilines in the presence of AlCl3. Tetrahedron. 2010;66(27–28):5134–5139. DOI: 10.1016/j.tet.2010.04.103.

4. Колесник Д. А., Куваева Е. В., Яковлев И. П., Кириллова Е. Н., Семакова Т. Л. Синтез гидрофильных форм 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов и оценка их острой токсичности in silico и in vivo. Бутлеровские сообщения. 2021;66(4):41–45. DOI: 10.37952/ROI-jbc-01/21-66-4-41.

5. Myers M. C., Bilder D. M., Cavallaro C. L., Chao H. J., Su S., Burford N. T., Michael Lawrence R. Discovery and SAR of Aryl Hydroxy Pyrimidinones as Potent Small Molecule Agonists of the GPCR APJ. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2020;30(7):126955. DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.126955.

6. Kochia K., Bayat M., Nasri S., Mohammadi A. Synthesis of new pyrimidine-containing compounds: 5-(2-(alkylamino)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6-hydroxypyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivatives. Molecular Diversity. 2020;24(4):1015–1024. DOI: 10.1007/s11030-019-10009-w.

7. Feng G.-S., Chen M.-W., Shi L., Zhou Y.-G. Facile Synthesis of chiral cyclic ureas through hydrogenation of 2-hydroxypyrimidine/pyrimidin-2(1H )-one tautomers. Angewandte Chemie International Edition. 2018;57(20):5853–5857. DOI: 10.1002/anie.201801485.

8. Holt-Martyn J., Chowdhury R., Tumber A., Yeh T.-L., Abboud M. I., Lippl K., Schofield C. Structure–Activity Relationship and Crystallographic Studies On 4‐Hydroxypyrimidine HIF Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitors. ChemMedChem. 2020;15(3):270–273. DOI: 10.1002/cmdc.201900557.

9. Wang L., Tang J., Huber A. D., Casey M. C., Kirby K. A., Wilson D. J., Kankanala J., Parniak M. A., Sarafianos S. G., Wang Z. 6-Biphenylmethyl-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones potently and selectively inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;156:680–691. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.07.035.

10. Wang L., Tang J., Huber A. D., Casey M. C., Kirby K. A., Wilson D. J., Kankanala J., Xie J., Parniak M. A., Sarafianos S. G., Wang Z. 6-Arylthio-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones potently inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H with antiviral activity. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;156:652–665. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.07.039.

11. García-Valdivia A. A., Romero F. J., Cepeda J., Morales D. P., Casati N., Mota A. J., Zotti L. A., Palacios J. J., Choquesillo-Lazarte D., Salmerón F. J., Rivadeneyra A., Rodríguez-Dieguez A. Rational design of an unusual 2D-MOF based on Cu(I) and 4-hydroxypyrimidine-5-carbonitrile as linker with conductive capabilities: a theoretical approach based on high-pressure XRD. Chemical Communication Journal. 2020;56(66):9473–9476. DOI: 10.1039/d0cc03564e.

12. Muhammad M. T., Khan K. M., Khan A. A., Arshad F., Fatima B., Choudhary M. I., Syed N., Moin S. T. Syntheses of 4,6-dihydroxypyrimidine diones, their urease inhibition, in vitro, in silico, and kinetic studies. Bioorganic Chemistry. 2017;75:317–331. DOI: 10.1016/j.bioorg.2017.08.018.

13. Vu T. Q., Yudin N. V., Kushtaev A. A., Nguyen T. X., Maltsev S. A. Spectroscopic study of the basicity of 4,6-dihydroxypyrimidine derivatives. ACS Omega. 2021;6(22):14154–14163. DOI: 10.1021/acsomega.1c00671.

14. Beylkin D., Kumar G., Zhou W., Park J., Jeevan T., Lagisetti C., Harfoot R., Webby R. J., White S. W., Webb T. R. Protein-structure assisted optimization of 4,5-dihydroxypyrimidine-6-carboxamide inhibitors of influenza virus endonuclease. Scientific Reports. 2017;7(1):17139. DOI: 10.1038/s41598-017-17419-6.

15. Куваева Е. В., Колесник Д. А., Левшукова П. О., Кириллова Е. Н., Ивкин Д. Ю. Оценка противовоспалительной активности но вого производного 1,6-дигидропиримидина. Фармация. 2021;70(4):44–47. DOI: 10/29296/25419218-2021-04-07.

16. Колесник Д. А., Куваева Е. В., Ивкин Д. Ю., Левшукова П. О., Ки риллова Е. Н., Яковлев И. П. 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6- дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения. Патент РФ на изобретение № RU 2757391 С1. 14.10.2021. Доступ но по: https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2757391&TypeFile=html. Ссылка активна на 30.10.2021.

17. Куваева Е. В., Колесник Д. А., Левшукова П. О., Ивкин Д. Ю., Яков лев И. П. Синтез и оценка анальгезирующей активности ново го 5-бутил-1,2-дифенил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтичес кой химии. 2021;24(6):42−46. DOI: 10.29296/25877313-2021-06-06.

18. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV из дание. Доступно по: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php. Ссылка активна на 28.10.2021.

19. United States Pharmacopeia (USP 38) and the 33th edition of the National Formulary (NF 33). 2015.