Оценка нейропротекторной активности нового производного аллилморфолина на модели черепно-мозговой травмы у крыс

Введение. Поиск и изучение новых лекарственных средств, способных снижать выраженность неврологического дефицита у пациентов, перенесших черепно-мозговую травму, является актуальной задачей фармакологии. Среди потенциальных нейропротекторных средств следует отметить хромонсодержащие производные аллилморфолина, для которых in vitro была показана блокирующая активность в отношении ацетилхолинэстеразы, бутирилхолинэстеразы и рецепторов N-метил-D-аспартата.

Цель. Оценка нейропротекторной активности производного аллилморфолина (Е)-4-[3-(8-бром-6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1- циклогексилаллил]морфолин-4-ия хлорида (33b) in vivo на модели черепно-мозговой травмы у крыс.

Материалы и методы. Черепно-мозговую травму у крыс моделировали методом контролируемого кортикального удара. Производное аллилморфолина вводили в дозах 1, 10 и 50 мг/кг внутрибрюшинно спустя час после травмы и далее 1 раз в сутки в течение 6 дней. Степень неврологического дефицита у животных оценивали в тестах «Стимулирование конечностей», «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Сужающаяся дорожка» и «Цилиндр».

Результаты и обсуждение. Производное аллилморфолина ни в одной из вводимых доз не оказывало положительного влияния на двигательную функцию или исследовательское поведение травмированных животных. Доза 10 мг/кг вызывала у травмированных животных снижение исследовательской активности в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт», что согласуется с ранее показанным седативным действием изучаемого соединения у рыб Danio rerio.

Заключение. В настоящем исследовании было показано отсутствие нейропротекторного действия производного аллилморфолина на модели черепно-мозговой травмы у крыс, несмотря на показанную ранее in vitro активность по отношению к биологическим мишеням, играющим ведущую роль в развитии патологических процессов и функциональном восстановлении после черепно-мозговой травмы. Полученные результаты показывают важность проведения исследований потенциальных нейропротекторных средств in vivo.

1. Dewan M. C., Rattani A., Gupta S., Baticulon R. E., Hung Y.-C., Punchak M., Agrawal A., Adeleye A. O., Shrime M. G., Rubiano A. M., Rosenfeld J. V., Park K. B. Estimating the global incidence of traumatic brain injury. Journal of Neurosurgery. 2018;1–18. DOI: 10.3171/2017.10.JNS17352.

2. Крылов В. В., Петриков С. С., Талыпов А. Э., Пурас Ю. В., Солодов А. А., Левченко О. В., Григорьева Е. В., Кордонский А. Ю. Современные принципы хирургии тяжелой черепно-мозговой травмы. Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2013;(4):39–47.

3. Loane D. J., Stoica B. A., Faden A. I. Neuroprotection for traumatic brain injury. Handbook of Clinical Neurology. 2015;127:343–366. DOI: 10.1016/B978-0-444-52892-6.00022-2.

4. Потапов А. А., Лихтерман Л. Б., Кравчук А. Д., Охлопков В. А., Александрова Е. В., Филатова М. М., Маряхин А. Д., Латышев Я. А. Легкая черепно-мозговая травма: клинические рекомендации. Москва: Ассоциация нейрохирургов России; 2016. 23 с.

5. Потапов А. А., Крылов В. В., Гаврилов А. Г., Кравчук А. Д., Лихтерман Л. Б., Петриков С. С., Талыпов А. Э., Захарова Н. Е., Ошоров А. В., Сычев А. А., Александрова Е. В., Солодов А. А. Рекомендации по диагностике и лечению тяжелой черепно-мозговой травмы. Часть 2. Интенсивная терапия и нейромониторинг. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н. Н. Бурденко. 2016;80(1):98–106. DOI: 10.17116/neiro201680198-10.

6. Тюренков И. Н., Куркин Д. В., Литвинов А. А., Логвинова Е. А., Морковин Е. И., Бакулин Д. А., Волотова Е. В. Методы моделирования острых нарушений мозгового кровообращения, применяемые при проведении доклинических исследований церебропротекторов. Разработки и регистрация лекарственных средств. 2018;(1):186–197.

7. Терентьева О. А., Флисюк Е. В., Ивкин Д. Ю., Наркевич И. А. Разработка состава и технологии таблеток нового нейропротекторного средства с использованием дробного факторного эксперимента. Разработки и регистрация лекарственных средств. 2020;9(1):18–22. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22.

8. Chernov N. M., Shutov R. V., Barygin O. I., Dron M. Y., Starova G. L., Kuz’mich N. N., Yakovlev I. P. Synthesis of chromone-containing allylmorpholines through a Morita-Baylis-Hillman-Type reaction. European Journal of Organic Chemistry. 2018;45:6304–6313. DOI: 10.1002/ejoc.201801159.

9. Приходько В. А., Сысоев Ю. И., Оковитый С. В. Возможность применения производных морфолина в качестве средств коррекции неврологических нарушений при заболеваниях нервной системы. Формулы Фармации. 2020;2(1):16–35. DOI: 10.17816/phf21381/2713-153X-2020-1-2-16-35.

10. Sysoev Yu. I., Uzuegbunam B. C., Okovityi S. V. Attenuation of neurological deficit by a novel ethanolamine derivative in rats after brain trauma. Journal of Experimental Pharmacology. 2019;11:53–63. DOI: 10.2147/JEP.S199464.

11. Jolkkonen J., Puurunen K., Rantakömi S., Härkönen A., Haapalinna A., Sivenius S. Behavioral effects of the alpha(2)-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats. European Journal of Pharmacology. 2000;400(2–3):211–9. DOI: 10.1016/s0014-2999(00)00409-x.

12. Walsh R. N., Cummins R. A. The open-field test: A critical review. Psychological Bulletin. 1976;83(3):482–504. DOI: 10.1037/0033-2909.83.3.482.

13. Walf A. A., Frye C. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nature Protocols. 2007;2(2):322–8. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.

14. Schallert T., Fleming S. M., Leasure J. L., Tillerson J. L., Bland S. T. CNS plasticity and assessment of forelimb sensorimotor outcome in unilateral rat models of stroke, cortical ablation, parkinsonism and spinal cord injury. Neuropharmacology. 2000;39(5):777–787. DOI: 10.1016/s0028-3908(00)00005-8.

15. Schallert T., Woodlee M. T., Fleming S. M. Disentangling multiple types of recovery from brain injury: Recovery of function. In: Pharmacology of Cerebral Ischemia. Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers; 2002. 201–216 p.

16. Приходько В. А., Никитенко А. А., Петров Д. В., Сысоев Ю. И., Оковитый С. В. Влияние нового производного аллилморфолина на поведение Danio rerio в тесте «Новый аквариум». Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики: материалы Международной научно-практической конференции, посвященной 40-летию фармацевтического факультета КемГМУ. 29 ноября 2019; Кемерово. Кемерово: КемГМУ; 2019. 416–419 с.

17. Приходько В. А., Сысоев Ю. И., Оковитый С. В. Влияние нового производного аллилморфолина на поведение рыб Danio rerio в тесте «Новый аквариум». Материалы международной научно-практической конференции «Современное состояние фармацевтической отрасли: проблемы и перспективы». 13 ноября 2020. Ташкент. 2020. 392–394 с.

18. Приходько В. А., Кан А. В. Влияние производных аллилморфолина на поведение Danio rerio в тесте «Новый аквариум». «Молодая фармация – потенциал будущего», XI всероссийская научная конференция студентов и аспирантов с международным участием. Сборник материалов конференции. T. 1. 15 марта – 23 апреля 2021. Санкт-Петербург: СПХФУ; 2021. 67–68 с.

19. Сысоев Ю. И., Дагаев С. Г., Кубарская Л. Г., Гайкова О. Н., Узуегбунам Б. Ч., Модисе К., Маквана Т. Л., Оковитый С. В. Нейропротекторная активность агониста альфа-2 адренорецепторов мафедина на модели черепно-мозговой травмы у крыс. Биомедицина. 2019;15(1):62–77. DOI: 10.33647/2074-5982-15-1-62-77.

20. Sysoev Yu. I., Prikhodko V. A., Chernyakov R. T., Idiyatullin R. D., Musienko P. E., Okovityi S. V. Effects of alpha-2 adrenergic agonist mafedine on brain electrical activity in rats after traumatic brain injury. Brain Sciences. 2021;11:981. DOI: 10.3390/brainsci11080981.

21. Saatman K. E., Murai H., Bartus R. T., Smith D. H., Hayward N. J., Perri B. R., McIntosh T. K. Calpain inhibitor AK295 attenuates motor and cognitive deficits following experimental brain injury in the rat. National Academy of Sciences of the United States of America. 1996;93(8):3428–3433. DOI: 10.1073/pnas.93.8.3428.

22. Shi J., Longo F. M., Massa S. M. A small molecule p75(NTR) ligand protects neurogenesis after traumatic brain injury. Stem Cells. 2013;31(11):2561–74. DOI: 10.1002/stem.1516.

23. Lenci E., Calugi L., Trabocchi A. Occurrence of morpholine in central nervous system drug discovery. ACS Chemical Neuroscience. 2021;12(3):378–390. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00729.

24. Kouronakis A. P., Xanthopoulos D., Tzara A. Morpholine as a privileged structure: a review on the medicinal chemistry and pharmacological activity of morpholine containing bioactive molecules. Medicinal Research Reviews. 2020;40(2):709–752. DOI: 10.1002/med.21634.

25. Tzara A., Xanthopoulos D., Kouronakis A. P. Morpholine as a scaffold in Medicinal Chemistry: An update on synthetic strategies. ChemMedChem. 2020;15(5):392–403. DOI: 10.1002/cmdc.201900682.

26. Kumari A., Singh R. K. Morpholine as ubiquitous pharmacophore in medicinal chemistry: Deep insight into the structure-activity relationship (SAR). Bioorganic Chemistry. 2020;96:103578. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103578.