Противомикробная активность соединений полифенольной природы

Введение. Возникновение новых штаммов микроорганизмов, обладающих множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), является одной из самых актуальных проблем современной медицины. В настоящее время для борьбы с МЛУ предпринимаются активные попытки получения новых биологически активных веществ природного (микробного, растительного, животного) происхождения. Ранее, коллективом авторов было выделено 32 индивидуальных соединения из надземной части Iris laclea Pall., листьев Rubus chameamorus L., побегов Empetrum nigrum L., травы Ononis arvensis L. и травы Solidago canadensis L. и еще 2 соединения синтезированы по ранее опубликованным методикам. Исследование противомикробной активности соединений полифенольной природы представляет собой актуальную задачу для поиска потенциальных средств для борьбы с МЛУ.

Цель. Изучение противомикробной активности индивидуальных выделенных и синтезированных веществ, в отношении Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Candida albicans.

Материалы и методы. Для изучения противомикробной активности использовали субстанции 34 соединений, получены в результате предыдущих исследований, структура которых была установлена с использованием методов ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения. Противогрибковую и антибактериальную активность соединений определяли микрометодом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде в 96-луночных планшетах в двух повторах. Скрининг противомикробной активности осуществляли в отношении референтных (типовых) штаммов Staphylococcus aureus ATCC 6538-P, Escherichia coli ATCC 25922, Candida albicans NCTC 885-653.

Результаты и обсуждение. В группе флавоноидов, О- и С-гликозидов противогрибковая активность всех исследованных соединений значительно не отличалась, но следует отметить незначительно более выраженную антибактериальную активность С-гликозидов апигенина и О-гликозидов изофлавоноидов в сравнении с О-гликозидами флавонолов. Наибольшую противомикробную активность среди группы халконов проявили непосредственно сами халконы – халкон, 2’,4’-дигидроксихалкон и 2’-гидрокси-4’-метоксихалкон. Среди дигидрохалконов наибольшая противомикробная активность была выявлена у 2’,4’-дигидроксидигидрохалкона, которая по своей величине сравнима с противомикробной активностью непосредственно самих халконов. Интересная особенность дигидрохалконов заключается в том, что метилирование фенольных гидроксильных групп в 2’ и 4’ положениях изменяет противомикробную активность в сторону ее уменьшения. Противомикробная активность 9,10-дигидрофенантренов, как и в случае дигидрохалконов, имела зависимость от количества метокси-групп в молекуле. Наименьшие значения МИК проявил 4,7-дигидрокси-2,3-диметокси-9,10-дигидрофенантрен, содержащий всего две метоксигруппы. Для бибензилов наблюдалось обратная зависимость антимикробной активности от количества метоксигрупп – наилучшую активность среди бибензилов против исследуемых штаммов проявил 1-(3-гидроксифенил)-2-(3-гидрокси-4,5-диметоксифенил)этан, содержащий в своей структуре две метоксигруппы.

Заключение. Полифенольные вторичные метаболиты растительного происхождения, относящиеся к исследуемым группам: флавоноиды и О-, С-гликозиды, халконы, 9,10-дигидрофенантрены и бибензилы не проявили значимую противомикробную активность по отношению к изученным штаммам микроорганизмов – S. aureus (6538Р АТСС), E. coli (25922 АТСС) и С. albicans (885-653 NCTC). Не смотря на этот факт, была выявлена определенная вариация противомикробной активности в зависимости от структуры исследуемого вещества.

1. Уэйли А. К., Понкратова А. О., Теслов Л. С., Лужанин В. Г. Обзор вторичных метаболитов морошки и их биологической активности. Медико-фармацевтический журнал Пульс. 2020;22(7):50–59. DOI: 10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-7-50-59.

2. Лужанин В. Г., Понкратова А. О., Уэйли А. К., Гришукова Е. А., Яковлев Г. П. Стальник полевой (Ononis arvensis L.) – перспективный источник веществ с различной биологической активностью. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(11):3–9. DOI: 10.29296/25877313-2020-11-01.

3. Bezverkhniaia E. A, Ermilova E. V., Kadyrova T. V., Krasnov E. A., Brazovskii K. S., Ponkratova A. O., Luzhanin V. G., Belousov M. V. Phytochemistry, ethnopharmacology and pharmacology of the genus Empetrum: a review. Advances in Traditional Medicine. 2021:1–14. DOI: 10.1007/s13596-021-00612-4.

4. Лужанин В. Г., Уэйли А. К., Понкратова А. О., Жохова Е. В., Зингалюк М. А., Пряхина Н. И. Касатик молочно-белый (Iris lactea Pall.) – перспективный источник биологически активных веществ. Химия растительного сырья. 2021;3:5–17. DOI: 10.14258/jcprm.2021038890.

5. Górniak I., Bartoszewski R., Króliczewski J. Comprehensive review of antimicrobial activities of plant flavonoids. Phytochemistry reviews. 2019;18:241–272. DOI: 10.1007/s11101-018-9591-z.

6. Yuan G., Guan Y., Yi H, Lai S., Sun Y., Cao S. Antibacterial activity and mechanism of plant flavonoids to gram-positive bacteria predicted from their lipophilicities. Scientific reports. 2021;11:10471. DOI: 10.1038/s41598-021-90035-7.

7. Boger D. L., Mitscher L. A., Mullican M. D., Drake S. D., Kitos P. Antimicrobial and antitumor properties of 9,10-dihydrophenanthrenes: structure activity studies on juncusol. Journal of Medicinal Chemistry. 1985;28(10):1543–1547. DOI: 10.1021/jm00148a031.

8. Jiang S., Wan K., Lou H. Y., Yi P., Zhang N., Zhou M., Song Z. Q., Wang W., Wu M. K., Pan W. D. Antibacterial bibenzyl derivatives from the tubers of Bletilla striata. Phytochemistry. 2019;162:216–223. DOI: 10.1016/j.phytochem.2019.03.022.

9. Cretton S., Oyarzún A., Righi D., Sahib L., Kaiser M., Christen P., Fajardo V. A new antifungal and antiprotozoal bibenzyl derivative from Gavilea lutea. Natural Product Research. 2017;32(6):695–701. DOI: 10.1080/14786419.2017.1338287.

10. Scalbert A. Antimicrobial properties of tannins. Phytochemistry. 1991;30(12):3875–3883. DOI: 10.1016/0031-9422(91)83426-l.

11. Ponkratova A. O., Whaley A. K., Balabas O. A., Smirnov S. N., Proksch P., Luzhanin V. G. A new bibenzyl and 9,10-dihydrophenanthrene derivative from aerial parts of crowberry (Empetrum nigrum L.). Phytochemistry letters. 2021;42:15–17. DOI: 10.1016/j.phytol.2021.01.001.

12. Ponkratova A. O., Whaley A. K., Orlova A. A., Smirnov S. N., Serebryakov E. B., Proksch P., Luzhanin V. G. A new dimethoxy dihydrochalcone isolated from the shoots of Empetrum nigrum L. Natural Products Research. 2021:1–6. DOI: 10.1080/14786419.2021.1920584.

13. Лужанин В. Г., Уэйли А. К., Понкратова А. О., Гришукова Е. А., Сулоев И. С., Смирнов С. Н., Серебряков Е. Б. Выделение индивидуальных соединений из надземной части стальника полевого (Ononis arvensis L.) и золотарника канадского (Solidago canadensis L.). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(1):83–89. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-83-89.

14. Уэйли А. К., Понкратова А. О., Орлова А. А., Серебряков Е. Б., Смирнов С. Н., Прокш П., Ионов Н. С., Поройков В. В., Лужанин В. Г. Фитохимический анализ вторичных метаболитов полифенольной природы в листьях морошки обыкновенной (Rubus chamaemorus L.). Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(3):22–27. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-3-22-27.

15. Понкратова А. О., Уэйли А. К., Орлова А. А., Смирнов С. Н., Серебряков С. Н., Лужанин В. Г. Выделение и установление структуры трех димерных проантоцианидинов типа А из надземной части Empetrum nigrum L. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(2):80–86. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-80-86.

16. Уэйли А. К., Понкратова А. О., Орлова А. А., Серебряков Е. Б., Селиванов С. И., Кривощеков С. В., Белоусов М. В., Прокш П., Лужанин В. Г. Анализ С-гликозидов флавонов и продуктов ступенчатого гидролиза из ацетатов в листья Rubus Chamaemorus L. Химия растительного сырья. 2021;2:257–265. DOI: 10.14258/jcprm.2021029185s.

17. Whaley A. K., Ebrahim W., El-Neketi M., Ancheeva E. New acetylated flavone C-glycosides from Iris lactea. Tetrahedron Letters. 2017;58(22):2171–2173. DOI: 10.1016/j.tetlet.2017.04.080.

18. Kohler E. P., Chadwell H. M. Benzalacetophenone. Organic syntheses. 1922;2:1. DOI: 10.15227/orgsyn.002.0001.

19. Миронов А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012. 944 с.