Исследование влияния способа получения комплексов включения грамицидина С и β-циклодекстрина на их технологические показатели

Введение. Антибиотик пептидной природы грамицидин С находит широкое применение протяжении более чем 70 лет. Грамицидин С выпускается в форме таблеток, которые имеют низкую дозировку, что обуславливает риск отклонения по показателю «Однородность дозирования». Содержание в таблетках лактозы и сахарозы, ограничивает применение препарата пациентами с непереносимостью данных компонентов. В качестве альтернативы предлагается образование комплексов включения грамицидина С с β-циклодекстрином.

Цель. Исследовать влияние способов получения комплексов включения грамицидина С и β-циклодекстрина на их технологические показатели

Материалы и методы. Получение комплекса включения грамицидина С и β-циклодекстрина проводили с применением методов сухого смешивания, затирания в пасте, соосаждения, комплексообразования в псевдоожиженном слое. Подтверждение образования комплекса проводили, используя ¹H ЯМР-спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию и термогравиметрию. Морфологию определяли с применением методов сканирующей электронной микроскопии, динамического рассеяния света. Сыпучесть, угол откоса, насыпную плотность полученных порошков определяли с применением методик, указанных в Государственной фармакопее РФ XIV издания.

Результаты и обсуждение. В ходе работы получен ряд комплексов грамицидина С и β-циклодекстрина с использованием различных способов. Термограммы комплексов включения демонстрируют значительное изменение пика в области, соответствующей фазовому переходу веществ, что явно свидетельствует о наличии взаимодействия между компонентами комплекса включения. Результаты ¹Н ЯМР-спектроскопии позволили сделать вывод о комплексообразовании по аминогруппе L-орнитина в молекуле грамицидина С. При исследовании технологических свойств комплексов включения грамицидина С и β-циклодекстрина, установлена значительная вариабельность их технологических параметров, что связано, в том числе, с морфологией частиц. Комплексы, полученные с использованием методов соосаждения и комплексообразования в псевдоожиженном слое, могут быть использованы в производстве таблетированных лекарственных форм грамицидина С по технологии прямого прессования.

Заключение. В рамках настоящего исследования установлено, что образование комплекса включения грамицидина С и β-циклодекстрина проходит по аминогруппе L-орнитина в молекуле грамицидина С. Обнаружены существенные различия размеров и формы частиц, что сказывается на значениях технологических параметров комплексов включения, получаемых с использованием различных подходов. Полученные результаты могут быть использованы при разработке новых буккальных форм грамицидина С, обладающих меньшей вероятностью несоответствия по показателю «Однородность дозирования» и исключающих содержание лактозы и сахарозы.

1. Pavithrra G., Rajasekaran R. Gramicidin peptide to combat antibiotic resistance: a review. International Journal of Peptide Research and Therapeutics. 2020;26(1):191–199. DOI: 10.1007/s10989-019-09828-0.

2. Wenzel M., Rautenbach M., Vosloo J. A., Siersma T., Aisenbrey C. H., Zaitseva E., Laubscher W. E., van Rensburg W., Behrends J. C., Bechinger B., Hamoen L. W. The multifaceted antibacterial mechanisms of the pioneering peptide antibiotics tyrocidine and gramicidin S. mBio. 2018;9(5). DOI: 10.1128/mBio.00802-18.

3. Mahours G. M., Shaaban D. E. Z., Shazly G. A., Auda S. H. The effect of binder concentration and dry mixing time on granules, tablet characteristics and content uniformity of low dose drug in high shear wet granulation. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2017;39,192–199. DOI: 10.1016/j.jddst.2017.03.014.

4. Del Valle E. M. M. Cyclodextrins and their uses: a review. Process Biochemistry. 2004;39(9):1033–1046. DOI: 10.1016/s0032-9592(03)00258-9.

5. Conceição J., Adeoye O., Cabral-Marques H. M., Lobo J. M. S. Cyclodextrins as excipients in tablet formulations. Drug Discovery Today. 2018;23(6):1274–1284. DOI: 10.1016/j.drudis.2018.04.009.

6. Prabu S., Samad N. A., Ahmad N. A., Jumbri K., Raoov M., Rahim N. Y., Samikannu K., Mohamad S. Studies on the supramolecular complex of a guanosine with beta-cyclodextrin and evaluation of its anti-proliferative activity. Carbohydrate research. 2020;497:108–138. DOI: 10.1016/j.carres.2020.108138.

7. Alshaer W., Zraikat M., Amer A., Nsairat H., Lafi Z., Alqudah D. A., Qadi E. A., Alsheleh T., Odeh F., Alkaraki A., Zihlif M., Bustanji Y., Fattal E., Awidi A. Encapsulation of echinomycin in cyclodextrin inclusion complexes into liposomes: in vitro anti-proliferative and anti-invasive activity in glioblastoma. RSC Advances. 2019; 9(53):30976–30988. DOI: 10.1039/c9ra05636j.

8. Conceição J., Adeoye O., Cabral-Marques H., Concheiro A., Alvarez-Lorenzo C., Lobo J. M. S. Orodispersible carbamazepine/hydroxypropyl-β-cyclodextrin tablets obtained by direct compression with five-in-one co-processed excipients. AAPS PharmSciTech. 2020;21(2):1–10. DOI: 10.1208/s12249-019-1579-5.

9. Demchenko D. V., Dzhayn E. A., Balaban’yan V. Yu., Makarova M. N., Makarov V. G. Development and biopharmaceutical evaluation of tablets based on the sparingly soluble substance 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil. Drug development and registration. 2020;9(4):79–87. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87.

10. Švonja-Parezanović G., Lalić-Popović M., Goločorbin-Kon S., Todorović N., Pavlović N., Jovičić-Bata J. The effect of magnesium stearate and sodium starch glycolate on powder flowability. Acta Periodica Technologica. 2019;50:304–310. DOI: 10.2298/APT1950304S.

11. Nachajski M. J., Bazela A., Zarzycka M., Broszczyk A., Kolba A., Kolodziejczyk M. K. Effect of API on Powder Flowability, Direct Compression and Properties of Orally Disintegrating Tablets: A Preformulation Study. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;81(3):489–495. DOI: 10.36468/pharmaceutical-sciences.534.

12. Sun W. J., Aburub A., Sun C. C. Particle Engineering for Enabling a Formulation Platform Suitable for Manufacturing Low-Dose Tablets by Direct Compression. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017;106(7):1772–1777. DOI: 10.1016/j.xphs.2017.03.005.